nihao123
nihao123 皮肤类型一世 1（3％） 1（3％） 1（3％） 2（7％） 1（3％） 6（4％）
II 7（22％） 11（35％） 12（39％） 8（27％） 12（36％） 50（32％）
三级 10（31％） 9（29％） 9（29％） 9（30％） 13（39％） 50（32％）
IV 8（25％） 8（26％） 4（13％） 7（23％） 4（12％） 31（20％）
V 2（6％） 2（6％） 2（6％） 3（10％） 1（3％） 10（6％）
六 4（13％） 0 3（10％） 1（3％） 2（6％） 10（6％）
其他自身免疫性疾病
甲状腺疾病 11（34％） 6（19％） 5（16％） 9（30％） 8（24％） 39（25％）
青少年糖尿病 0 0 0 0 2（6％） 2（1％）
恶性贫血 1（3％） 0 0 0 0 1（1％）
先前的治疗
外用皮质类固醇 16（50％） 16（52％） 12（39％） 14（47％） 14（42％） 72（46％）
钙调神经磷酸酶抑制剂 18（56％） 14（45％） 13（42％） 11（37％） 14（42％） 70（45％）
光疗 14（44％） 5（16％） 13（42％） 11（37％） 12（36％） 55（35％）
准分子激光疗法 4（13％） 2（6％） 6（19％） 5（17％） 3（9％） 20（13％）
光化学疗法 1（3％） 1（3％） 2（6％） 4（13％） 4（12％） 12（8％）
维生素D衍生物 2（6％） 1（3％） 2（6％） 1（3％） 1（3％） 7（4％）
手术技巧 0 0 0 0 1（3％） 1（1％）
其他 8（25％） 3（10％） 2（6％） 1（3％） 3（9％） 17（11％）
数据为n（％），平均值（SD）或中位数（范围）。BSA ＝身体表面积。F-VASI =面部白癜风面积评分指数。T-VASI ＝白癜风总得分指数。
*
占全部BSA的百分比。
每日两次1·5％组中一名患者的数据丢失。
疾病稳定性的确定基于研究者的判断。
给予鲁索替尼乳膏两次最高剂量的患者明显达到了主要终点，即第24周F-VASI50（33例患者中，每日两次，每次1·5％，15次，比值比 24·7， 95％CI 3·3-11121·4; p = 0·0001; 1·5％一次，30例患者中的15 ，或28·5，95％CI 3·7-135·2; p <0·0001），还有更多的患者接受了鲁索替尼乳膏的两种最低剂量（每天一次0·5％，占31的8 ；每天一次0·15％，占31的10 ）与车辆相比（32名患者中的1 ；图2A）。到第52周时，每天接受1·5％两次治疗的33位患者中有19位（58％）达到F-VASI50，在三组鲁索替尼组中反应最高（每天1次，5％，每天一次1·5％，每天一次0·5％）。每天两次接受1·5％的患者，F-VASI的基线也得到了更大的改善，其中F-VASI75在第24周时达到了30％，在52周时达到了52％，并且具有剂量依赖性反应（附录p 15）。33％的患者在第52周每天两次接受1·5％的剂量达到F-VASI90。
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图2。不同剂量鲁索替尼乳膏或赋形剂乳膏的功效
（A）F-VASI50反应。（B）T-VASI50反应。（C）F-PhGVA澄清或几乎澄清。该研究的第1部分是双盲车辆控制（直到第24周），而第2部分是双盲扩展期（直到第52周）。误差线表示SE。F-PhGVA =面部医师的全球白癜风评估。F-VASI50 =面部白癜风面积评分指数提高50％以上。OR =赔率。T-BSA =总身体表面积。T-VASI50 =白癜风总得分指数提高50％以上。* 与第24周的媒介物相比，p <0·0001。据报道，基线T-BSA为20％或更少的患者子集的T-VASI50反应是因为治疗仅限于占T-BSA的20％或更少的病变。没有患者的F-PhGVA值在基线时清晰或几乎清晰。
总人群中患者以剂量依赖的方式达到了第52周的T-VASI50，这是主要的次要终点（每天1次5％，33次中的12次；每天一次1％5％，9次） 30的；每天一次0·5％，31的8 。在治疗所有脱色皮肤的患者（基线T-BSA≤20％）中，有20名患者中有9名（45％）在第52周时达到了T-VASI50反应（每天两次，每次1·5％）（图2B）。VASI（附录p 6）和BSA（附录p 7）中与基线相比的平均百分比变化显示，最早使用大多数ruxolitinib乳霜剂量治疗的第8周，面部和全身与媒介物的分离明显。
在事后分析中确认了F-VASI和T-VASI仪器作为治疗效果指标的可靠性和有效性。使用锚定在7点PaGIC-V量表上的方法，检测到F-VASI的临床意义变化为57％，T-VASI百分比变化为42％（附录pp 30–40） 。
仅在接受鲁索替尼乳膏的患者中达到第24周F-PhGVA中达到清晰或几乎清晰分数的其他主要次要终点（每天0％15％，一次31的；一次0 5％的患者）每天，占31的三；每天一次1·5％，30的四；每天两次，1·5％，33的三；图2C）。在第52周，在F-PhGVA和T-PhGVA评估中，有更多的患者有明显的轻度疾病（附录p 8）。同样，与基线相比，在接受ruxolitinib乳膏治疗52周后，更多患者报告F-PaGVA和T-PaGVA有轻度疾病或没有白色斑块（附录p 9））。每天两次接受ruxolitinib乳膏1·5％的基线T-BSA为20％或更低的患者中，第24周时每PaGIC-V的白癜风改善幅度或改善幅度为1或2分（比分是1或2）。媒介物组（32％比 12％），在第52周时增加到47％。接受任何剂量鲁索替尼乳膏的患者在面部和非面部白癜风病变的色素沉着中均可见改善；色素沉着最显着，每天1次，每次5％，每天两次，一次，每次5％，直到52周为止，患者表现出持续改善（图3）。
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图3。鲁索替尼双盲治疗期间患者的代表性临床影像
F-VASI =面部白癜风面积评分指数。患者同意使用其图像。
在整个研究中，血清IFNγ浓度均低于检出限（数据未显示）。但是，每天两次用1×5％鲁索替尼乳膏治疗后，CXCL10血清浓度显着降低（图4A）。具体而言，与基线相比，第24周的CXCL10浓度降低了20％（p = 0·0011），在第52周的浓度降低了22％（p = 0·0006）。这些变化与鲁索替尼的全身浓度无关（第24周，r 2 = 0·12；第52周，r 2 = 0·11；附录p 10）。这种变化表明，色素沉着与减少的皮肤炎症以及随后炎症介质的释放进入循环有关（图4B）。
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图4。鲁索替尼乳膏对白癜风生物标志物的影响
（A）治疗52周后CXCL10血清浓度的百分比变化。（B）鲁索替尼乳膏在白癜风中的拟议作用机理。数据是平均百分比变化（SE）。鲁索替尼乳膏通过抑制IFNγ介导的角质形成细胞活化而减少皮肤炎症，从而导致循环中的IFNγ，CXCL9和CXCL10减少。随后减少向皮肤运输的CD8 + T细胞和相应减少的炎症介质，可以恢复黑素细胞的数量和功能，促进内源性色素沉着。CXCL ＝ CXC基序趋化因子配体。CXCR3 ＝ CXC基序趋化因子受体3。IFNγ＝干扰素γ。JAK ＝ Janus激酶。STAT =信号转导子和转录激活子。T-bet = T细胞中表达的T-box转录因子。* p <0·05 与基线 与基线相比，p <0·01 。附录（p 16）中提供了所有比较的精确p值。
为了进一步表征鲁索替尼乳膏治疗对白癜风自身免疫性质的影响，对来自130个不同剂量组患者的血清样品进行了1104种蛋白质的广泛蛋白质组分析。从基线到第24周，每天两次以1·5％的频率显着调节204种蛋白质，每天一次以1·5％的频率调节162种蛋白质，每天一次以0·5％的频率调节71种蛋白质，每天一次以0·15％的频率调节29种蛋白质与载体组中的56种蛋白质相比（附录pp 17–28）。CXCL9和CXCL10在每天1次5％和每天两次1％5％的组中均显着下调。此外，趋化因子CC基序配体18（CCL18），基质金属蛋白酶12和CD27，其与皮肤炎症和T细胞共刺激相关联，21，22每天1次和1次，两次每天1次和5％进行调制。总体而言，通路分析表明对皮肤中ruxolitinib霜的治疗反应与循环中免疫细胞运输的能力之间存在关联。
在各治疗组中，治疗紧急不良事件的发生和类型相似（表2）。4例患者出现严重的治疗紧急事件（每天两次，硬膜下血肿；每天一次，癫痫发作，1·5％，每天一次，冠状动脉闭塞0·5％， n = 1]和与研究治疗无关的食道门失弛缓）。在使用鲁索替尼乳膏的患者中，应用部位瘙痒是最常见的与治疗相关的不良事件（每天两次，每次1·5％，33人中的1个；每天一次1·5％，30人中的3个； 0·每天一次5％，占31的三；每天一次0·15％，占31的六）和车辆（32的三；表2）。125例接受鲁索替尼乳膏的患者中有13例（10％）和32例接受载体的患者中有1例（3％）指出痤疮是治疗相关的不良事件。所有与治疗相关的不良事件的严重程度均为轻度（1级）或中度（2级）。3例患者出现了紧急治疗事件，导致治疗中断（每天一次0.15％，媒介物，头痛[与治疗有关的每天0％15％]；每天一次1％ [ n = 1]，癫痫发作）。
表2。长达52周的治疗突发性不良事件
控制（车辆每天两次； n = 32） 鲁索替尼霜
每天一次0·15％（n = 31） 每天一次0·5％（n = 31） 每天一次1·5％（n = 30） 每天两次1·5％组（n = 33）
出现治疗不良事件的患者 20（63％） 20（65％） 26（84％） 23（77％） 23（70％）
最常见的紧急治疗不良事件*
粉刺 1（3％） 4（13％） 5（16％） 3（10％） 6（18％）
病毒性上呼吸道感染 5（16％） 3（10％） 3（10％） 6（20％） 1（3％）
应用部位瘙痒 3（9％） 6（19％） 3（10％） 3（10％） 1（3％）
瘙痒 3（9％） 1（3％） 5（16％） 4（13％） 3（9％）
上呼吸道感染 0 1（3％） 5（16％） 1（3％） 3（9％）
头痛 3（9％） 1（3％） 0 3（10％） 2（6％）
鼻窦炎 1（3％） 2（6％） 1（3％） 2（7％） 2（6％）
与治疗相关的不良事件的患者 12（38％） 11（35％） 12（39％） 12（40％） 10（30％）
最常见的治疗相关不良事件*
应用部位瘙痒 3（9％） 6（19％） 3（10％） 3（10％） 1（3％）
粉刺 1（3％） 1（3％） 3（10％） 3（10％） 6（18％）
瘙痒 2（6％） 1（3％） 4（13％） 3（10％） 2（6％）
出现治疗不良反应导致停药的患者 1（3％） 1（3％） 0 1（3％） 0
患者严肃处理不良事件§ 0 0 2（6％） 1（3％） 1（3％）
数据为n（％）。
*
发生在患者总数的5％以上。
除非另有说明，否则导致终止治疗的紧急治疗不良事件与治疗无关。
头痛与治疗有关。
§
没有严重的与治疗有关的不良事件与治疗有关。
实验室值无临床相关变化。在整个双盲治疗中，均观察到血红蛋白（附录p 11）和血小板（附录p 12）浓度在正常范围内的瞬时变化。在第52周时，血红蛋白和血小板浓度通常与基线时所观察到的相似。鲁索替尼乳膏的生物利用度有限，大约相当于所用局部剂量的4–7％。
讨论区
据我们所知，这是第一份关于成年白癜风患者评估JAK抑制剂或任何靶向免疫调节药物的疗效和安全性的前瞻性，随机，赋形剂对照研究。接受ruxolitinib乳膏的患者（F0-VASI50的主要终点）的比例大大高于接受媒介物的患者（0％每天一次，15％一次，0％每天一次，5％每天一次，5％每天一次，1％5％每天两次）。第24周（ruxolitinib乳霜剂量中26–50％vs媒介物为3％），每日两次两次最高剂量为1·5％，每天一次为1·5％，显示出明显的改善。ruxolitinib乳霜单药治疗52周后，观察到持续改善，每天两次1·5％的F-VASI50（58％），F-VASI75（52％）和F-VASI90（33％）产生最高反应。F-VASI75和F-VASI90的响应近似于完全或接近完全色素沉着的预期患者结果；23的这些反应与52周时的PhGVA和PaGVA评分的改善并行。尽管未进行定量评估，但VASI明显改善的患者的临床影像显示出良好的主观色素沉着外观。
该研究中的大多数患者年龄较大（中位年龄为49·0岁），患有非节段性白癜风，长期站立和广泛疾病，并且接受过先前的治疗，这表明该人群难以治疗。尽管该研究的患者没有BSA限制，但治疗仅限于占T-BSA的20％或更少的病变。当该分析仅包括能够治疗所有脱色皮肤区域并具有基线T-BSA的患者时，总人群在第52周（主要次要终点）的T-VASI50反应（每天两次，1·5％，36％）增加。 ％或更少（每天1次5％，两次，45％）。此外，ruxolitinib乳膏的耐受性良好，因为在ruxolitinib乳膏和赋形剂治疗组中，治疗紧急不良事件的发生和类型通常相似。痤疮在接受鲁索替尼乳膏的患者中更为常见，并将在3期研究中进一步评估。观察到四个严重的治疗紧急事件，但都被认为与治疗无关。所有与治疗相关的不良事件的严重程度均为轻度或中度。
目前对白癜风的局部治疗包括皮质类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂。然而，有24项是不合标签使用的，有25项是针对少数人群的对照研究。对局部糖皮质激素治疗进行荟萃分析的结果（平均治疗时间为8个月[范围2–21]）表明，在235名接受有效皮质激素（3类）的患者（六项研究）中，有56％的患者出现了超过75％的色素沉着，尽管不同研究之间对色素沉着的评估方法可能有所不同。26在局部钙调神经磷酸酶抑制剂的荟萃分析（中位治疗持续时间，3个月，范围内）中，在520例患者中有18％的患者出现了75％或更高的排斥反应（19个研究）。27在目前的研究中，为了鲁索利替尼单一疗法奶油早期反应是类似在小的前瞻性研究24周（样本大小，12-42名患者）以钙调神经磷酸酶抑制剂27，28在24周和52周和与光疗。29长期使用局部皮质类固醇与皮肤萎缩有关，26钙调神经磷酸酶抑制剂与局部反应（例如，烧灼）有关。27与其他局部疗法相反，该研究结果表明用鲁索替尼乳膏治疗后应用部位反应的频率较低。当前研究的长期数据（第3部分）即将发布。
抑制JAK介导的IFNγ信号传导是治疗白癜风的一种合理方法。因为角质形成细胞是促进白癜风发病机理的趋化因子的主要产生者，所以通过局部治疗靶向局部免疫应答的18提供了定向疗法，几乎没有全身性不良反应。因为IFNγ途径是中央白癜风发病机制，9，18 IFNγ介导的生物标志物的与鲁索利替尼的局部应用的减少表明疾病破坏的可能性。具体而言，鲁索替尼乳膏治疗与循环血CXCL10浓度的显着降低有关，CXCL10的循环浓度主要是募集CD8 +T细胞到炎症部位；CCL18，一种与几种皮肤病中的炎症相关的炎症趋化因子；可溶性CD27，一种可促进IFNγ信号传导的T细胞共刺激分子。这些观察结果表明，用鲁索替尼乳膏进行更长时间的治疗以及由此产生的色素沉着与角质形成细胞介导的炎症减少以及随后皮肤相关的炎症介质释放进入循环有关。
我们的发现与早期研究的结果一致，即白癜风的治疗降低了血清CXCL10的浓度，并且降低了疾病的稳定性。11在第24周时，尽管临床疗效指标（例如F-VASI50）显示相似的改善，每天两次1％至5％，每天一次1％5％，但趋化因子谱显示最大的血清CXCL10减少量为1％5％。日常。到第52周时，疗效的临床指标显示出最大的反应，每天两次，发生1·5％。白癜风治疗分为两个步骤：阻止免疫自身反应，然后募集黑素细胞，30在这些事件之间存在时间差，才能实现临床效果。因此，更长的疗程似乎已使临床效果更紧密地反映了改变的IFNγ介导的发病机制。
研究的局限性包括大多数患者年龄超过30岁，并且皮肤类型较为白皙（即I–III型皮肤）。每个组中的患者人数很少，因此需要在更大的患者人群中确认这些发现。在此2期研究中未评估生活质量，应在以后的分析中加以探讨。最后，还需要进行其他分析，以进一步阐明循环趋化因子与皮肤相关T细胞的数量和功能之间的任何相关性，以及皮肤趋化因子浓度的变化。
总之，直到第52周的研究数据表明，ruxolitinib乳膏单一疗法是治疗白癜风患者的有效选择。血清CXCL10的降低表明，ruxolitinib可能通过改变一些与白癜风发病机理有关的关键途径而起作用。这些结果支持通过局部JAK抑制作用抑制皮肤中的免疫自身反应性，从而恢复黑素细胞的数量和功能。使用VASI进行客观评估后，似乎需要更长的治疗时间（例如，通过F-VASI75评估的面部近完全色素沉着和通过T-VASI50评估的整体全身色素沉着）；在第52周时，PhGVA和PaGVA数据的趋势也支持了这一发现。所有剂量的ruxolitinib霜剂均具有良好的耐受性，尚未报告与治疗有关的严重不良事件。一旦获得该试验的其他长期数据（第3部分； 104周开放标签治疗），将被报告。
贡献者
DR，AGP，ML，PG，IH，ABG和JEH为数据获取，数据解释和手稿撰写做出了贡献。KB和FK有助于研究设计，数据分析，数据解释和手稿撰写。KS为研究设计，统计分析，数据解释和手稿撰写做出了贡献。TJ致力于与药代动力学分析和手稿撰写有关的研究设计，数据采集和数据解释。MDH为与生物标记分析和手稿撰写相关的研究设计，数据获取和数据解释做出了贡献。所有作者均阅读并批准了稿件的最终版本以供出版。
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毅中仁 发表于 2020-7-10 11:29 static/image/common/back.gif
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大家好123 发表于 2020-7-10 11:32
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感谢分享，国外这些研究数据也都真实，而且看整个文献所出现情况都会注明，还是很严谨
白白快康复吧！ 发表于 2020-7-10 11:40 static/image/common/back.gif
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大家好123 发表于 2020-7-10 11:40 static/image/common/back.gif
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当它像感冒一样容易治疗的时候，再恐怖的名字也不可怕了！
谢谢分享感觉每天都有惊喜太好了
大家好123 发表于 2020-7-10 11:44 static/image/common/back.gif
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承载全村的希望，期待胜利的曙光。
好
期待着早点上市