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里程碑！100%患者缓解并持久停药，CAR-T疗法能够“治愈”自身免疫疾病吗？原创 药明康德 药明康德 2024-02-23 08:24 上海 28人听过
▎药明康德内容团队编辑
今日，顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表一项具里程碑意义的研究成果。首批接受CAR-T疗法的15位严重自身免疫疾病患者于中位随访时间为15个月期间，皆持续维持缓解或症状大幅减轻，并已停止所有免疫抑制与抗炎药物的使用。发布于NEJM的评论更称这是项“标志性的发现”。
这项由德国埃尔兰根大学医院（University Hospital Erlangen）研究人员所进行的试验募集了系统性红斑狼疮（SLE）、特发性炎性肌炎（IIM）和系统性硬化症（SSc）难治性患者，这些患者有活动性器官受累的迹象、经历至少两种免疫调节疗法失败，且其疾病严重、有立即危及生命的可能。共有15例患者（8例SLE、4例SSc和3例IIM）接受了CAR-T细胞单次输注治疗。患者接受CAR-T疗法前的中位疾病持续时间为3年（范围：1-20），接受CAR-T疗法后的中位随访时间为15个月（范围：4-29）。
分析显示，所有系统性红斑狼疮患者均达成DORIS（系统性红斑狼疮缓解定义工作组）标准缓解，所有特发性炎性肌炎患者均出现根据美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）标准的主要临床缓解，所有系统性硬化症患者的欧洲抗风湿病联盟硬皮病试验研究组（EUSTAR）活动指数评分均下降。值得一提的是，所有患者体内的自身抗体消失，且完全停止包括糖皮质激素在内的免疫抑制和抗炎药物的治疗。
▲接受CAR-T疗法自身免疫疾病患者的疗效结果（图片来源：参考资料）
除了显著的疗效外，该试验亦显示CAR-T细胞治疗自身免疫性疾病的总体安全性非常好，仅观察到轻微的毒性。细胞因子释放综合征（CRS）为0级的患者为4例，1级为10例，2级为1例。此外，在CAR-T输注两周后出现一例1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），表现为眩晕。没有观察到病患发生长时间（>28天）的骨髓抑制。
一名患有红斑狼疮患者在治疗前，其关节、皮肤、肾脏、肺部都受到疾病所影响，并且还出现心力衰竭的现象。但在接受CAR-T疗法治疗后，她的疲劳和其他症状都消失了，生活恢复正常。另一名患有系统性硬化症的患者，在接受治疗前的皮肤紧绷、坚硬或僵硬，但现在他感觉自己能够再次站在稳定的地面上，再次自信地行走。
许多肌炎患者的肌肉会因体内肌酸激酶水平升高而受损，严重的情形会使得患者卧床不起、呼吸困难。该试验入组的一名42岁肌炎患者在治疗前几乎无法站立，只能行走大约9公尺。但在接受治疗两三个月后，他却在回诊时报告他因走路太多而导致脚部疼痛，这是因为他的骨头还没有适应他更强壮的肌肉。现在，该患者每天步行约9.7公里去上班。
▲接受CAR-T疗法自身免疫疾病患者的安全性结果（图片来源：参考资料）
“我已经研究这些疾病30年了。我们总是说，‘我们想要治愈他们，我们想要治愈他们。’但我们从来没有遇到过这样疾病完全消失的情况！”斯坦福大学的PJ Utz博士说道。他专注于自身免疫疾病研究，但并未参与本次试验。
试验中所使用的CD19靶向自体CAR-T细胞疗法MB-CART19.1为由自体CD19 CAR转导、富含CD4和CD8的T细胞所组成，使用Miltenyi Biotec公司的CliniMACS Prodigy平台所生产。患者在接受1x106 CAR-T细胞/公斤体重的注射前，会先接受氟达拉滨（fludarabine）和环磷酰胺（cyclophosphamide）的淋巴细胞清除化疗。
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由于患者在接受CAR-T治疗前接受化疗以预备免疫系统接受所输注的CAR-T细胞，所以这项试验之前所显示的早期积极结果无法被确认为来自CAR-T细胞的疗效，或是由于过往已被证实化疗本身的作用。然而随着最长随访时间超过2年，患者的缓解仍持续进行，这显示患者症状的改善主因是由CAR-T疗法所推动。
值得一提的是，试验患者在接受CAR-T治疗后依旧能够维持对其他疾病的免疫力。研究小组观察到在接受治疗后，两位接种新冠疫苗的患者，体内保护性抗体的水平有所上升，并没有因为接受CAR-T治疗而受到影响。这可能是由于产生保护性抗体的机制，与产生自身免疫抗体的机制并不完全相同。
另外亦值得探讨的是，这类自身免疫疾病患者在过往所接受的疗法是同样靶向B细胞的抗CD20单抗，虽然这类单抗能够减缓患者症状，但却难以达到长期缓解的效果，患者必须持续接受治疗。那为何单次输注的CD19靶向CAR-T细胞却能够达成如此显著的疗效呢？这可能可以归因于它们的两个特征：首先，在B细胞谱系中CD19比CD20表达更广泛，特别是在浆母细胞和大多数浆细胞上。相较于CD20单抗主要耗竭B细胞，并造成浆母细胞的部分继发性损失，CD19 CAR-T细胞对浆母细胞和许多浆细胞具有直接细胞毒性。浆母细胞和浆细胞负责抗体分泌，为导致自身免疫疾病的可能来源之一。其次，CAR-T细胞与单克隆抗体相较具有更好的组织渗透性及毒杀能力，因此能够以更有效率的方式攻击B细胞。
这项亮眼的研究成果是自身免疫领域治疗往前的一大步。然而，现在说CAR-T疗法能够真正治愈自身免疫性疾病还为时过早。进行更为长期的随访并开展更多患者入组的2期试验对于检视CAR-T疗法是否能“治愈”自身免疫疾病有着绝对的必要性。让我们期待这次试验的成功会带进更多学术与产业界专家的投入，进一步促进CAR-T疗法于自身免疫领域的开发与应用，以造福更为广大的患者群体。
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Müller F, Taubmann J, Bucci L, Wilhelm A, Bergmann C, Vlkl S, Aigner M, Rothe T, Minopoulou I, Tur C, Knitza J, Kharboutli S, Kretschmann S, Vasova I, Spoerl S, Reimann H, Munoz L, Gerlach RG, Schfer S, Grieshaber-Bouyer R, Korganow AS, Farge-Bancel D, Mougiakakos D, Bozec A, Winkler T, Krnke G, Mackensen A, Schett G. CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease - A Case Series with Follow-up. N Engl J Med. 2024 Feb 22;390(8):687-700. doi: 10.1056/NEJMoa2308917. PMID: 38381673.
Isaacs JD. CAR T Cells - A New Horizon for Autoimmunity? N Engl J Med. 2024 Feb 22;390(8):758-759. doi: 10.1056/NEJMe2400203. PMID: 38381679.
Small study adds to growing hope CAR-T cell therapy could revolutionize autoimmune disease treatment. Retrieved February 22, 2024 from https://www.statnews.com/2024/02/21/car-t-cell-therapy-autoimmune-disease-treatment-study/
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希望早点有特效药研发出来:hug: 希望是个好方向 没啥用吧，都没提 有所希望。 应该还是有希望，就是发在nature杂志那个疗法，我还专门去外网搜了那个文章，确有其事 不知道呢 感觉看到希望了 希望出现特效药
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