突破！科学家破译IL-23十五年未解的秘密！揭示了自身免疫疾病的关键机理！

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1月必看的重磅级研究Top10丨医麦精品汇
医麦客2小时前
2018年1月31/医麦客 eMedClub/--转眼间2018新年的第一个月已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的点击量、研究领域、热度筛选出了1月份的重磅级研究Top10，供大家学习交流。

【1】Nat Cell Biol：重磅级成果！科学家解读癌细胞如何“重写”自身生物钟得以存活？

doi：10.1038/s41556-017-0006-y

近日，来自南卡罗来纳大学的研究人员通过研究发现，肿瘤细胞能利用未折叠的蛋白反应来改变生物钟（昼夜节律）从而促进更多肿瘤生长，相关研究结果刊登于国际杂志Nature Cell Biology上。

肿瘤为了生长和扩散，癌细胞就必须制造比正常水平更多的核酸和蛋白质，因此其就会不断自我复制，然而在能增加蛋白质合成的正常细胞和癌细胞中，一小部分蛋白质并不会进行合适地折叠，当其发生时，细胞就会激活未折叠蛋白反应（UPR，unfolded protein resp**e），从而就能减缓新生蛋白的产生，同时一些错误折叠的蛋白也会重新进行折叠，最终，错误折叠蛋白的积累就会产生毒性诱发细胞死亡；然而癌细胞必须学会如何利用未折叠蛋白反应来减缓所需的蛋白合成，从而就能有效处理所积压的蛋白质，这或许就能帮助癌细胞在能杀灭正常细胞的环境下存活。

研究者J. Alan Diehl博士表示，通常我们能在肿瘤细胞中发现这种适应性的模式，肿瘤细胞所能干的事情就是利用细胞中已经存在的特殊通路来作为优势。然而目前研究者并不清楚癌细胞如何利用未折叠蛋白反应来影响昼夜节律，研究者发现，未折叠蛋白反应和昼夜节律能够联系在一起来调节细胞时钟，而且癌细胞也会利用未折叠蛋白反应来操控细胞的昼夜节律，从而使得癌细胞在能对正常细胞产生毒性的环境中存活。

【2】Nature：揭示饮酒如何导致DNA损伤和增加的癌症风险

doi：10.1038/nature25154

在一项新的研究中，来自英国剑桥大学MRC分子生物学实验室和韦尔科姆基金会桑格研究所的研究人员证实了酒精如何导致干细胞中的DNA遭受损伤，这有助解释为何饮酒会增加癌症风险。相关研究结果于2018年1月3日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Alcohol and endogenous aldehydes damage chromosomes and mutate stem cells”。

在此之前，很多探究酒精导致癌症的确切机制的研究都是在细胞培养物中开展的。但是在这项新的研究中，这些研究人员以小鼠为实验对象证实了酒精暴露（alcohol exposure）如何导致永久性的遗传损伤。

这些研究人员给小鼠喂食稀释的酒精（化学上被称为乙醇）。他们随后通过开展染色体分析和DNA测序来研究乙醛（当身体加工酒精时产生的一种有害的化学物）导致的遗传损伤。

他们发现乙醛能够让造血干细胞中的DNA遭受断裂和损伤，这会导致这些细胞发生染色体重排，从而永久性地改变它们的DNA序列。

理解干细胞中的DNA蓝图如何遭受损伤是比较重要的，这是因为当健康的干细胞发生故障时，它们能够导致癌症。

【3】PNAS：重磅级成果！科学家有望开发出一种长效、低毒性的HIV药物

DOI：10.1073/pnas.1717932115

日前，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的题为“From in silico hit to long-acting late-stage preclinical candidate to combat HIV-1 infection”的研究报告中，来自耶鲁大学的研究人员成功检测了一种化合物在抑制HIV，保护机体免疫细胞上的作用效果，同时这种药物单一剂量使用时还能维持数周的作用效果。

在动物实验中，这种化合物有望成为增强当前HIV治疗手段的候选药物，同时其并不会增加毒性副作用。本文研究基于研究人员Karen S. Anderson其同事前期的研究成果，此前研究人员利用基于计算机和结构的设计方法开发出了一类新型化合物，其能有效靶向作用对HIV复制非常关键的蛋白质；随后研究人员对这类化合物进行了优化来增强其作用潜力、降低其毒性作用，并且改善药物样的特性，目的在于开发出新型潜在的临床前候选药物，通过联合研究后，研究人员在移植了人类红细胞且感染HIV的小鼠模型中成功检测了这种候选药物。

在人源化的小鼠中，这种化合物能够实现HIV疗法治疗的主要目标，其能抑制病毒使其在患者血液中检测不到，同时还能保护机体免疫细胞免于病毒感染，此外这种化合物还能同当前已经被批准的HIV药物联合使用发挥作用。研究人员发现，单一剂量的化合物所产生的保护性效应或许能持续一个月，同时这种化合物可以用长效的纳米粒子进行运输。

【4】Cell：新型免疫疗法增强人体杀死癌细胞的能力

doi：10.1016/j.cell.2017.12.026

很少有癌症药物比免疫治疗药物---利用免疫系统检测和杀死癌细胞的药物，它们的作用机制非常类似于免疫系统在遭受传染性微生物感染之后的作用方式---更令人激动人心。但是这些免疫治疗药物仅对一些患者有益，但对绝大多数患者仍然是无效的。癌细胞非常狡猾，它们有很多让它们自己免受免疫攻击的方法。

如今，在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学的研究人员报道了一个避开癌症的保护性屏障而使得免疫细胞更容易完成它们的工作的方法。这种方法着重关注被称作骨髓衍生性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell， MDSC）的免疫细胞，并且似乎能够破坏小鼠中的多种不同的癌症类型。再者，来自这种治疗方法的首个临床试验的结果揭示出它有效地激活杀死癌细胞的免疫细胞。相关研究结果于2018年1月11日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“LXR/ApoE Activation Restricts Innate Immune Suppression in Cancer”。

论文资深作者、洛克菲勒大学资深主治医师Sohail Tavazoie副教授说，“已知MDSC能够阻止T细胞和自然杀伤细胞等其他类型的免疫细胞靶向癌症。我们预测如果我们能找到一种杀死MDSC的方法，那么这将会导致有益的免疫反应激活。”

【5】Nat Biomed Engin：在特殊益生菌的帮助下 每天吃西蓝花就能有效预防癌症

DOI：10.1038/s41551-017-0181-y

结直肠癌是世界上最常见的一种癌症，尤其是发达国家；尽管早期结直肠癌啊患者的5年生存率相对较好，但结直肠癌一旦发展到晚期阶段，患者的存活率往往相对较低，而且癌症复发的风险也会大大增加。为了解决这一问题，来自新加坡国立大学的科学家通过研究开发出了一种新方法，其能把细菌和蔬菜的混合物掺入到一种靶向系统中来寻找并杀灭结直肠癌细胞，相关研究刊登于国际杂志Nature Biomedical Engineering上。

这种癌症靶向系统的核心就是肠道中一种无害的大肠杆菌的工程化形式，利用遗传学技术，研究人员就能对将这种细菌改造成为益生菌，使其吸附到结直肠癌细胞表面并且分泌特殊酶类将十字花科蔬菜（诸如西蓝花）中的物质转化成为潜在的抗癌制剂，这一想法就是为了让附近的癌细胞都吸收这些抗癌物质后死亡。正常的细胞则不会进行上述转换，当然其也不会被毒素所影响，因此研究人员所开发的靶向系统就能有效杀灭结直肠癌细胞。

【6】Immunity：突破！科学家破译IL-23十五年未解的秘密！揭示了自身免疫疾病的关键机理！

DOI：10.1016/j.immuni.2017.12.008

近日，一个由VIB-UGent炎症研究中心Savvas Savvides教授领导的国际团队揭示了包括牛皮癣、风湿性关节炎和克罗恩病在内的自身免疫疾病和炎症疾病的关键分子机制。通过聚焦于免疫调节因子IL-2，他们发现它的促炎活性强烈依赖于其受体IL-23R在结构上激活它。这项研究成果于近日发表在Immunity上。

过去数十年间牛皮癣、风湿性关节炎及炎性肠道疾病和多发性硬化等疾病越来越流行，据估计全世界有1.25亿人受牛皮癣影响，另有1亿人受风湿性关节炎的影响，此外尽管炎性肠道疾病跟种族有关，但是过去未受影响的地区的发病率近年来也是一路飙升。而细胞因子IL-23(一种特殊的免疫调节蛋白)在这些疾病中发挥着重要作用。因此IL-23已经成为了治疗这些疾病的焦点。

尽管15年前就发现了IL-23，但是它促炎活性背后的结构和分子基础一直不为人知。Savvids教授及其同事现在至少揭示了IL-23与其受体之一相互作用的方式。一般而言，细胞因子会激活受体。但是令人惊讶的是，目前的这个研究表明出现了相反的情况。

【7】Science：基因疗法进入成熟阶段

doi：10.1126/science.aan4672

经过三十年挫折的磨砺，基因疗法（通过修改人的DNA来治疗疾病的过程）不再是医学上的未来事情，而是当前临床治疗工具包的一部分。 2018年1月12日，发表在Science期刊上的一篇标题为“Gene therapy comes of age”的论文深入地且及时地回顾了导致开发出几种成功地治疗严重疾病患者的基因疗法的关键进展。

美国国家卫生研究院（NIH）下属的国家心脏、肺部与血液研究所（NHLBI）血液部门高级研究员Cynthia E. Dunbar博士为这篇论文的共同通信作者。这篇论文也讨论了新兴的基因组编辑技术。根据Dunbar和她的同事们的说法，包括CRISPR/Cas9在内的这些方法将为精准地校正或改变个人基因组提供方法，这应该会转化为更加广泛的和更加有效的基因疗法。

基因疗法旨在将遗传物质导入到细胞中来补偿或校正异常的基因。举例来说，如果一个发生突变的基因导致损伤或促进一种必需的蛋白消失，那么基因疗法可能能够引入这个基因的正常拷贝来恢复该蛋白的功能。

【8】Nat Med：重磅！精准靶向氨基酸代谢，让癌细胞饿到不能自理！

doi：10.1038/nm.4464

来自范德华大学医学中心（VUMC）的研究人员首次表明一种可以抑制谷氨酰胺摄取的小分子抑制剂可以使肿瘤细胞饥饿并阻止其生长。

他们的突破性发现于近日发表在Nature Medicine上，为开发靶向癌细胞代谢的颠覆性疗法奠定了基础。

“癌细胞呈现出独特的代谢特性，使得我们可以从生物学上区分它们，”研究通讯作者、范德华分子探针中心的Charles Manning博士说道。“肿瘤细胞独特的代谢特点给我们带来了很多使用化学、放射化学和分子影像开发新型诊断和治疗方法的机会。”

谷氨酰胺是细胞多种功能必不可少的必需氨基酸，包括生物合成、细胞信号和保护免受氧化应激伤害等。由于癌细胞比正常细胞分裂更快，因此它们需要更多的谷氨酰胺。

一个叫做ACST2的蛋白石是将谷氨酰胺运输到癌细胞内的主要运输体。ACST2水平升高与多种癌症预后较差有关系。而沉默癌细胞的ACST2可以产生显著的抗癌效应。

VUMC的研究团队更进了一步：他们开发了首个针对谷氨酰胺运输体的强力小分子抑制剂：V-9302。通过V-9302抑制体外及小鼠模型中生长的肿瘤细胞表达ACST2可以显著减缓癌细胞生长及增殖，增加氧化应激损伤及癌细胞死亡。

【9】PNAS：震惊！从出生开始，男性就更容易挂！而女性更容易存活下来！

DOI：10.1073/pnas.1701535115

目前研究都表明女性比男性更长寿。而一项最新研究发现女婴更可能在饥荒、流行病及其他不幸的情况下存活下来，因此这种优势可能很早就有了。

研究人员认为尽管在婴儿期性行为差异很小，但是女性在婴儿期就有这个优势的事实表明生物学至少部分地决定了女性这种长寿这种优势。

“我们的结果为揭示生存期上的性别差异带来了一些曙光。”该研究领导者南丹麦大学的Virginia Zarulli和杜克大学James Vaupel说道。

他们研究了250年来在恶性环境中去世、年龄小于20岁的人的数据，包括特立尼达拉岛和美国18世纪初期的饥荒时期、瑞典、爱尔兰和乌克兰18、19、20世纪以及冰岛18世纪麻疹流行时期的数据。

根据该研究结果， 尽管总死亡率很高，但是女性平均寿命仍然比男性长6个月-4年。

【10】NEJM：广泛中和抗体组合使用有望治疗HIV感染？

doi：10.1056/NEJMcibr1712494

HIV发生突变的能力一直是疫苗开发面临的一项重大挑战。当人体产生靶向HIV外膜蛋白的抗体时，这种蛋白会发生改变，这就阻止这些循环抗体中和它的能力。然而，近期的测试了三种广泛中和抗体（broadly neutralizing antibodies，bnAb）多价组合的研究在HIV预防的动物模型中取得了有希望的结果。如今，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校的两名研究人员在New England Journal of Medicine期刊上发表的一篇标题为“Countering HIV — Three’s the Charm？”的论文中描述了bnAb在HIV预防、治疗和治愈策略方面的潜力。

论文共同作者、北卡罗来纳大学教堂山分校HIV治愈中心主任David Margolis博士说，“bnAb被认为类似于指示牌---它们指出在未来通过诱导能够阻止HIV感染的bnAb产生的HIV疫苗策略可能遵循的路径。”

没有单个bnAb能够抵御HIV感染者中存在的所有HIV变体。然而，多种bnAb的组合使用提供了增加的效果。开发三特异性多价抗体（trispecific multivalent antibodies）意味着将每种抗体的最佳特性结合到能够识别和中和单个bnAb不能识别的多种病毒的单个分子中。

2018年（第一届）肿瘤免疫治疗技术研讨会

上海华纳风格酒店 国际会议中心

3月24日 上海

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这是链接，亲们看下，第6条有提到牛皮癣和累风湿

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6】Immunity：突破！科学家破译IL-23十五年未解的秘密！揭示了自身免疫疾病的关键机理！

DOI：10.1016/j.immuni.2017.12.008

近日，一个由VIB-UGent炎症研究中心Savvas Savvides教授领导的国际团队揭示了包括牛皮癣、风湿性关节炎和克罗恩病在内的自身免疫疾病和炎症疾病的关键分子机制。通过聚焦于免疫调节因子IL-2，他们发现它的促炎活性强烈依赖于其受体IL-23R在结构上激活它。这项研究成果于近日发表在Immunity上。

过去数十年间牛皮癣、风湿性关节炎及炎性肠道疾病和多发性硬化等疾病越来越流行，据估计全世界有1.25亿人受牛皮癣影响，另有1亿人受风湿性关节炎的影响，此外尽管炎性肠道疾病跟种族有关，但是过去未受影响的地区的发病率近年来也是一路飙升。而细胞因子IL-23(一种特殊的免疫调节蛋白)在这些疾病中发挥着重要作用。因此IL-23已经成为了治疗这些疾病的焦点。

尽管15年前就发现了IL-23，但是它促炎活性背后的结构和分子基础一直不为人知。Savvids教授及其同事现在至少揭示了IL-23与其受体之一相互作用的方式。一般而言，细胞因子会激活受体。但是令人惊讶的是，目前的这个研究表明出现了相反的情况。

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