有关甲氨喋呤片治疗银屑病的讨论

自自然然

一封甲氨蝶呤的“表扬信”

甲氨蝶呤（MTX）是风湿科应用最广的一个细胞毒免疫抑制剂，而且价格非常低廉。

作者丨中山医科大学附属第一医院风湿免疫科 梁柳琴 杨岫岩

来源丨杨氏书屋

引言

甲氨蝶呤（MTX）是风湿科应用最广的一个细胞毒免疫抑制剂，价格非常低廉，按2000年价格，每个月药费<5元人民币。然而，许多临床医生，尤其是在基层医院和风湿病学发展较慢地区的大医院的医生，对MTX还不甚了解。

MTX于1948年问世，作为一种叶酸拮抗剂，最初用于治疗儿童白血病。1951年开始有报道应用MTX治疗银屑病、银屑病性关节炎、类风湿关节炎（RA），具有较好的疗效。60年代，MTX广泛试用于治疗银屑病。1971年美国食品与药品管理局（FDA）正式批准MTX为治疗银屑病的药物。80年代后期，MTX治疗RA的临床研究受到重视，1988年美国FDA批准MTX用于治疗活动性RA。

从此，MTX迅速被全球风湿科医生接受，并已证明它是一个疗效高、起效快、耐受性好，以及效益／毒性之比令人满意的二线抗风湿药。而今，MTX不但被应用于治疗RA，也逐渐被应用于治疗其他的自身免疫介导的风湿性疾病，如皮肌炎、系统性红斑狼疮（SLE）、血管炎、干燥综合征等。还有研究提示MTX治疗顽固的激素依赖的支气管哮喘、甲状腺功能亢进伴突眼、眼葡萄膜炎等免疫相关的非感染性炎症也有较好效果。

笔者预计，MTX将成为最主流的免疫抑制剂。

临床应用广泛

MTX作为一种免疫抑制剂广泛应用在治疗各种自身免疫病中，由于它的作用肯定，副作用相对少，长期使用耐受性好，在类风湿关节炎治疗中应用最广。

1.类风湿关节炎

Gubner等1951年首先报道用MTX治疗6例RA病人，5例病情很快得到改善，但停药后很快复发。Hoffmeister在1972年报道29例RA患者接受小剂量MTX治疗得到满意疗效。Weinblatt1985年相继报道了小剂量MTX脉冲疗法治疗33例严重的RA患者，半数以上的病人关节疼痛及肿胀较轻，13％的病人疗效显著。

国内学者葛民泽等1989年也报道了应用MTX每周1次，每次15——20mg肌肉注射或口服，治疗重度RA患者35例，疗程6个月。结果晨僵、握力、关节指数和关节功能显著改善，血沉下降，多数病例RF转阴或滴度下降，缓解与明显缓解率为68.6%，总有效率为97%。之后又有许多许多类似的报道。

近年来国内外均有关于MTX治疗RA，5—15年长期随访报道。Hoffmeister对78例接受MTX治疗的RA患者进行15年的长期随访，58%的患者得到明显缓解，包括36%的患者病情完全缓解。Scully（1991）对124例RA患者用MTX治疗5年后的回顾分析表明，31%的病人能持续MTX治疗而且临床有效，中断治疗的原因主要是副作用，而不是缺乏疗效。国内陈丽华等也分别报道了2年和7年用MTX治疗RA的回顾性分析，证明了MTX的有效性和良好的耐受性。

还有一些研究，比较MTX与其他病情缓解药如金制剂、青霉胺、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤的疗效及副作用，MTX起较快，比金制剂、青霉胺、柳氮磺胺吡啶、疗效好，短期效果与硫唑嘌呤无显著差别，但价格便宜，长期耐受性好。经多年的实践人们已经公认MTX是治疗RA首选的致缓解药，也是类风湿关节炎联合治疗方案中的基础药。

2. 成人斯蒂尔（Still）病

成人Still病是一种自身免疫性风湿病，主要表现为长期的高热，常伴关节肿痛、皮疹、血白细胞升高、肝脾淋巴结肿大等。病因未明，尚无完善的治疗方法，一直用泼尼松治疗。激素只对70%——80%患者的症状确有显效，部分病人还可能在停药后复发，且长期应用毒副作用大，部分对泼尼松效果不佳者治疗更加棘手。

近年来相继有人报道MTX对成人Still病治疗有明确疗效，不仅控制成人Still病的发热、关节肿痛及皮疹，而且可控制复发。MTX可与激素联合使用，减少激素用量并有利于激素减量致停药，也可以单独用在激素无效或激素不能耐受者，长期使用耐受性好。有人认为MTX可能成为治疗成人Still病的最佳药选之一。

3.多发性肌炎和皮肌炎

在多发性肌炎和皮肌炎治疗上，糖皮质激素虽是首选药，但用量较大，逐渐减药过程又出现病情反跳，所以现在很多人主张在治疗开始，即激素治疗后1——2周内加用免疫抑制剂。传统多运用环磷酰胺，也有用硫唑嘌呤等，近年发现MTX治疗皮肌炎效果令人满意，且副作用更少。

施桂英等报道泼尼松和MTX联合治疗多发性肌炎、皮肌炎与单用泼尼松治疗比较，结果表明联合治疗近期效果好，肌力改善和肌酶谱下降幅度明显优于单用泼尼松松组。Kasteler等报道用MTX治疗皮肌炎，特别是对皮肤损害重，激素治疗效果差的患者，激素联合MTX取得满意效果，并有利于激素的减量，甚至有的患者激素减量致停用，单用MTX维持，长达数年无复发。

4.银屑病及银屑病性关节炎

MTX是一个有效的抗银屑病药物，自1960年以来已广泛地用于治疗严重的、急性泛发性脓疱型、红皮病型、关节病型以及外用无效的泛发性慢性斑块状银屑病。关节病型银屑病，又称银屑病性关节炎或牛皮癣性关节炎，约占牛皮癣患者的7%，治疗比一般牛皮癣困难。

国内外多家报道MTX治疗牛皮癣性关节炎有较好的疗效，有效率达70%——80%，能使关节肿痛消失，关节外表现如发热、指端血管炎、末梢神经炎及牛皮癣消失或好转。比其他致缓解药如金制剂、青霉胺，以及其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环磷酰胺等作用快，效果好。但剂量宜偏大。

5.系统性红斑狼疮

1965年Miescher和Riethmuller 报道用MTX治疗10例SLE患者取得了疗效。1967年Swanson和Schwartz报道用MTX治疗3例SLE患者（每隔5-7天静脉注射MTX50-70mg，用6周），1例完全缓解，2例得到改善。随后许多报道认为，MTX能控制SLE的关节炎、皮肤损害、发热、浆膜炎等，特别是对激素治疗效果差的患者，有利于激素的减量，具有激素助减作用。

笔者的经验，MTX治疗SLE疗效确切，对于病情没有严重到需要环磷酰胺冲击治疗的SLE，MTX是较好的选择。但对伴有内脏损害，特别是狼疮肾炎患者，疗效不及CTX。

6.血管炎

激素和环磷酰胺（CTX）是治疗血管炎的主要药物，特别是对于有生命危险和急进性肾小球肾炎患者，但长期应用副作用较大。为病情较轻的患者寻找副作用小、疗效好的药物治疗仍有必要。目前已有许多用MTX治疗血管炎取得成功的报道。美国国立卫生研究院（NIH）在一个开放性前瞻性试验中用MTX代替CTX治疗韦格纳（Wegener）**肿。此研究中，42例患者33例（79%）达到缓解。9例没有取得缓解的患者，4例因副作用而停药，2例病情无进展继续保持治疗，3例病情进展改用CTX后达到缓解。

MTX在CTX治疗达到完全或部分缓解后Wegener**肿的维持治疗是较好的选择。德国的一项研究显示，22例单独用MTX维持治疗的患者，19例（86%）保持部分或完全缓解达16个月。用激素和MTX维持治疗者，11例中10例（91%）持续缓解达22个月。且有些患者肺、肾、眼、神经系统方面的损害得到改善或消失。

7.其他自身免疫性疾病

如强直性脊柱炎、白塞氏综合征、干燥综合征、硬皮病、炎性肠病、哮喘等，用MTX治疗也取得了较好的效果。

具体给药方法

MTX的给药途径可采用口服、静脉、肌肉注射，也见有人报道局部给药，如关节腔或鞘内注射。给药的剂量和途径依病种、病情及肾功能而异。在肿瘤的治疗中MTX可以用到很大量，而且与其它免疫抑制剂合用。

但在风湿病的治疗中，主张用小剂量脉冲方法。即MTX7.5——25mg，每周一次。

口服：MTX7.5——25mg顿服或分2次间隔12小时服用，每周1次。

肌肉注射：MTX7.5——25mg溶在1——2ml注射用水肌注，每周1次。

在类风湿关节炎治疗中，也有报道采用关节腔局部给药方法：MTX10——20mg溶在1%普鲁卡因2ml中，注射在1个大关节腔中或分别注射在几个小关节腔中，每周1次。严格无菌操作，避免感染。

也有报道在狼疮脑病采用鞘内注射：地塞米松5mg加MTX10mg鞘内注射，每周1次。

常见不良反应

Service（1997）对小剂量MTX治疗453例RA病人作了回顾性分析研究，MTX的疗程为长达8年，59.3%病人出现不同程度的副作用，23.1%的病人因副作用停止治疗。MTX治疗2年后有89.4%病人继续用药，5年后有73%病人继续用药，8年时仍然有58.4%的病人继续用药，这时MTX的总量已达到4249mg，可见小剂量MTX治疗风湿性疾病具有良好的耐受性。小剂量MTX治疗出现严重的副作用少见，常见的副作用：

1.胃肠道症状

部分患者会恶心、呕吐、粘膜炎、腹泻等胃肠道症状，大部分患者可通过维持治疗，调整剂量或改变给药方法加以控制，不需停药。

2.肝毒性

对MTX敏感患者，小剂量MTX即可引起肝酶谱明显升高，停药后可以恢复。有报道长期使用MTX，当总量超过1500mg后，千分之一的人可出现肝纤维化。既往有肝炎病史，汹酒者易发生肝损害，应提高警惕。

3.骨髓抑制

小剂量脉冲疗法出现骨髓抑制较少见，但对MTX敏感的患者或肾功能不全者，MTX排泄减少时，即使小剂量也可出现明显的骨髓抑制。监测血像、MTX治疗前了解肾功能情况是必要的。肾功能不全者MTX一定要酌情减量。

4.感染与致癌作用

由于MTX是一种治疗肿瘤的细胞毒药物，感染和远期致癌作用是人们所担心的问题。然而，与抗癌比较，抗风湿治疗所需的MTX剂量非常微小，小剂量的MTX主要是起抗炎作用。国际上已有许多大样本量和长期的随访研究显示，每周15mg以下的MTX并不增加感染率，也未见增加癌症发生率。但MTX对于感染有负面的影响，所以已有感染证据的病人，需要甚用MTX。

5.其它

近年来有关于MTX引起药物性间质性肺炎的报道，此改变与MTX的剂量及治疗时间无关，可能是一种特异性超敏反应，需停用MTX及加用激素治疗。

叶酸对MTX副作用的防治

Shirok等人作了一项多中心随机双盲对照试验，证实每周1次口服MTX10mg，24小时后口服甲酰四氢叶酸5mg，治疗一年，副作用比对照组降低了50％，而两组的疗效没有显著的差别。Buckley等主张每周MTX7.5——15mg，MTX给药后24小时，给相同剂量的甲酰四氢叶酸1次，MTX的疗效不降低，消化道副反应明显减轻。

MTX发挥治疗作用的同时，由于叶酸缺乏，许多正常细胞受到抑制，导致副作用。甲酰四氢叶酸能为增殖中的细胞提供还原叶酸，使DNA和RNA的合成作用得以完成，从而起到挽救细胞的作用，避免一些副作用。

予中量或大量MTX治疗时，一定要给甲酰四氢叶酸挽救治疗。小剂量脉冲疗法MTX治疗，并不要求常规加用甲酰四氢叶酸，只是在有些患者副作用明显时，可考虑MTX合用甲酰四氢叶酸。

牛蛙

银屑病的，不清楚这个

自自然然

身边有好几个人吃这个，治愈银屑病，这个药也属于免疫抑制剂类药。

李洋

妈的，细胞悬液和纹身综合一下就好了，直接把黑色素细胞纹在患处，哪里白了纹哪里，简单粗暴，哈哈哈，我的幻想