白癜风：发病机理和治疗机制！

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白癜风：发病机理和治疗机制
免疫学年度回顾

卷 38：621-648（出版日期为2020年4月）于2020
迈克尔·弗里索利（Michael L.Frisoli），金斯利·埃辛（Kingsley Essien）和约翰·哈里斯（John E.Harris）

抽象
白癜风是皮肤的一种自身免疫性疾病，它以产生色素的黑素细胞为目标，并导致脱色斑块，可见为白色斑点。最近的研究对这种疾病产生了强烈的机械理解。自身反应性细胞毒性CD8 +T细胞通过局部产生IFN-γ参与黑素细胞并促进疾病进展，然后从周围的角质形成细胞分泌IFN-γ诱导的趋化因子，以通过正反馈回路将T细胞进一步募集到皮肤。阻断IFN-γ信号传导的局部和全身治疗均可有效逆转人体内的白癜风。但是，停止治疗后疾病复发很普遍。自身反应性常驻记忆T细胞负责复发，新的治疗策略集中在消除这些细胞上，以促进长期受益。在这里，我们讨论基础，转化和临床研究，这些研究可提供对白癜风发病机理的洞察力，以及如何利用这种洞察力来制定新的靶向治疗策略。

关键词
白癜风， 自身免疫， 免疫记忆， JAK抑制， IL-15

介绍
临床白癜风
3500年前在埃及和印度文字中描述了白癜风，并且从一开始就显而易见与这种毁容性疾病相关的社会污名。在阿闼婆吠陀，1500和1000之间的写在印度的古文字bce，白斑皮肤上的记录细节，因为这样做的埃及纸莎草纸埃伯斯（1500 bce）和利未记在希伯来圣经从大约在同一时间的书。印度文献显示，将儿子或女儿与有这些白色斑块的人的婚姻“憎恶”（1个）。早期的佛教文献指出，患有白癜风的男人和女人不符合圣训的条件，印度教文献表明，患有这种疾病的人可能在以前的生活中被盗衣服（2）。

白癜风的特征是斑块状的皮肤色素沉着可能出现在身体的任何部位。它影响着全世界约1％的人口，而由于性别，种族或地理区域所致的患病率没有明显差异（3）。与古代一样，白癜风通过降低自尊心并引起严重的心理困扰，对患者的生活质量产生负面影响（4–6）。这种生活质量的下降可与其他负担重的皮肤病（如牛皮癣和湿疹）相提并论（5）。白癜风皮肤病变是可观察到的疾病迹象，会引起羞耻，焦虑和沮丧（4）。可见的部位（例如手和脸）通常会受到影响，患者通常尤其担心这些部位的疾病扩散和恶化（4）。

与白癜风相关的公众误解和负面的社会污名继续影响着患有这种疾病的人。我的一名乘坐飞机飞往我们诊所的患者（JEH）坐在一名妇女旁边，该妇女因白癜风而要求更换座位，尽管可以放心这不会传染。一名患有白癜风的妇女在纽约市的一个地铁站上被一个孩子走近，她说：“你看起来像个怪物，但我知道你不是！” 一名来自巴基斯坦但居住在英国的男子询问是否要截肢以去除白癜风，因为他担心家人会因白癜风而拒绝他，但他担心如果缺少一只手臂则不会（7）。因此，更好地了解疾病的发病机制以开发更有效的治疗方法将对白癜风患者产生巨大影响。

目前的治疗
与大多数自身免疫疾病不同，白癜风是完全可逆的。白癜风主要破坏位于毛囊之间的表皮中的色素生成细胞黑素细胞。但是，该疾病通常会保留位于毛囊中的黑素细胞，因为该部位具有免疫特权，类似于其他含有黑素细胞的特权部位，例如大脑，眼睛和内耳。毛囊还含有黑色素细胞干细胞，能够用功能性新近分化的黑色素细胞（具有恢复正常色素沉着的能力）重新填充白癜风病变的表皮。因此，临床上白癜风病变的修复通常以点状，滤泡状，8）（图1）。

数字
图1 
历史文献中列出的治疗白癜风的方法包括牛粪或尿液；大象凳 眼镜蛇蛇骨头; 局部用酸; 和重金属，包括砷。值得庆幸的是，尽管这些已被废弃，但今天仍在使用一种古老的疗法。一次，古代印度人和埃及人用局部或口服的精选草药治疗白癜风，然后再曝晒。已发现这些草药中含有补骨脂素，目前以纯化形式使用它们，并与UVA灯结合用于治疗皮肤疾病，一种称为PUVA的补骨脂素和UVA灯疗法。因此，这种现代白癜风疗法的一种版本在三千年前就被使用了，然后在二十世纪重新发现了这种疗法（9）。在罕见的患者中，未经治疗白癜风可能会消退（10， 11）; 但是，这很可能是由于阳光暴晒。大多数患者需要介入治疗以观察白癜风的明显逆转。

可以预见，对于自身免疫性疾病，免疫抑制是白癜风临床管理的重要组成部分。外用皮质类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂可促进色素沉着（12–14），全身性皮质类固醇激素治疗有助于稳定非常活跃的疾病（14–17）。然而，成功地治疗白癜风需要完成两个治疗目标：抑制自身免疫，以及从毛囊中的干细胞生态位再生黑素细胞。PUVA利用UVA光将补骨脂素化合物转化为可与DNA发生反应的氧化性化学产物，从而抑制免疫功能并刺激黑素细胞增殖和色素沉着（18， 19）。结合的免疫抑制和色素刺激特性可以解释PUVA作为白癜风治疗的强大功效。

但是，最近的临床研究表明，窄带UVB（nbUVB）光疗可以改善白癜风病变，减少副作用，例如仅使用PUVA疗法会增加患皮肤癌的风险（20–25）。与PUVA相似，UVB光还可以抑制皮肤免疫力，同时刺激黑素细胞增殖和色素沉着（26–29）。因此，nbUVB在很大程度上已取代了PUVA，成为白癜风的一线治疗药物，并且常规治疗策略现已将nbUVB光疗与局部皮质类固醇和/或局部钙调神经磷酸酶抑制剂相结合（25）。

目前对于白癜风的治疗方法还远未理想，因为它们并非对所有患者都普遍有效，它们并不能消除所有的解剖部位，并且对于患者而言非常麻烦。光疗需要每周拜访皮肤科医生，并且每天两次对所有受影响的皮肤进行局部治疗。此外，目前的所有治疗方法仅能提供短期收益，因为患者在停止治疗后的第一年内复发率为40％（30）。因此，尽管许多较早的治疗方法已在现代被更安全的选择所替代，但仍在寻求更有效，针对性的治疗方法。

白癜风通常出现在30岁之前的患者中，并且由于它很少自发消退，因此可以密切观察这种疾病及其数十年来的进展。这种可见性及其高发生率和易于接近受影响的组织，使得数十年来通过转化研究方法对白癜风进行了详细研究，为现代研究确定致病机理提供了坚实的基础（9， 31）。目前对白癜风的了解为开发更好的治疗方法提供了前所未有的机会。

白癜风发病机理的早期研究-退化理论
白癜风中色素沉着的原因显然是皮肤中黑素细胞的流失，但长期以来一直争论是通过变性还是自身免疫过程。难于培养人类白癜风患者的黑色素细胞（32， 33）以及对外来伤害的敏感性提高表明，变性可能解释了黑素细胞的丢失（34）。注意到白癜风患者的黑素细胞比健康对照黑素细胞增殖更慢（32），并且他们还证明了过氧化氢酶表达低相关的氧化还原平衡失调（35）。过氧化氢酶通过将过氧化氢还原为氧气和水来保护细胞免受活性氧（ROS）的侵害，黑色素细胞尤其会产生高水平的ROS，这是黑色素生成的副产物。因此，白癜风患者黑色素细胞的培养需要补充培养基，包括生长因子或过氧化氢酶（33， 36）。

白癜风患者的黑素细胞在体外也更易受到氧化处理的影响，包括氢过氧化枯烯和UVB光（37， 38）。据报道白癜风患者皮肤内氧化还原平衡失调，其过氧化氢水平升高，氧化副产物增加（35， 39–41）。用外源过氧化氢酶（假过氧化氢酶）治疗白癜风患者的皮肤是无效的（假设该酶可通过使ROS正常化而有益于白癜风）（42）; 因此，目前尚不清楚白癜风皮肤中的氧化还原失衡是白癜风的原因还是后果。此外，当将人类白癜风病变皮肤移植到裸鼠上时，皮肤会迅速色素沉着，这说明内在的黑素细胞死亡并不是白癜风的唯一原因（43）。因此，相对于健康对照，白癜风患者的黑素细胞肯定是异常的。但是，这种异常似乎不足以治疗疾病。

白癜风的遗传学
遗传因素促成白癜风的概念首先是通过鉴定八个家族中每个家族中白癜风的发病率很高而引起的（44–46）。此外，据悉，患有白癜风一级亲属的人罹患这种疾病的风险较高：大约6％，而普通人群中这一比例为1％或更低（46， 47）。进一步的研究表明，多基因，多因素遗传构成了白癜风的部分遗传力（46， 48， 49）。证实遗传因素在白癜风中的重要作用，发现双胞胎一致率为23％（47）; 但是，由于双胞胎和谐度不是100％，因此同时强调了其他因素的贡献意义。当前的理解表明，遗传，环境和随机因素的复杂相互作用是白癜风发展的原因（46）。

观察到几名白癜风患者出现多种自身免疫性疾病（46），导致对自身免疫性的共同遗传风险进行了研究。的确，如果患者或其家人患有几种自身免疫性疾病，包括1型糖尿病，自身免疫性甲状腺炎，恶性贫血，艾迪生病，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，炎症性肠病，脱发，则白癜风发生的风险会更大。乳腺炎或自身免疫性胃炎（46， 47， 50， 51）。因此，遗传因素通常不会使患者容易患白癜风，而易患多种相关的自身免疫性疾病。

与发生几种自身免疫性疾病的遗传风险一致，全基因组关联研究（GWAS）确定了约50个遗传性基因位点，这些基因位点可导致白癜风的风险，其中许多基因座与其他自身免疫性疾病共有（46）。HLA-A中的多态性赋予白癜风最大的遗传风险（46， 52），而白癜风的第二高风险因素和第三高风险因素也与抗原呈递有关（HLA-DRB1 / DQA1和CPVL）（46， 53）。HLA基因直接呈递抗原，CPVL是一种参与抗原加工的肽酶。风险等位基因还鉴定了介导免疫靶细胞裂解（GZMB，FASLG），调节适应性免疫（FOXP3，CTLA4，IL2RA，BACH2），驱动先天免疫（TICAM1，IFIH1，CD80）的基因，并且还直接牵涉黑素细胞（TYR，PMEL），MC1R，OCA2-HERC2，IRF4）（46， 53）。

这些相同的多态性也解释了白癜风的遗传风险，无论其家族史如何，都表明家族相关性白癜风的发病机理与散发病例的发病机理相同（53）。唯一富含家族性白癜风的多态性与HLA-DRB1 / DQA1有关（53）。这些遗传关联支持以下假设：黑素细胞之间复杂的相互作用，先天免疫和适应性免疫都有助于白癜风的发作。遗传多态性可能使患者容易发生自身免疫调节异常，黑素细胞异常以及其他非遗传因素很可能引发黑素细胞的病理性杀伤。然后，环境触发因素作用于遗传易感个体，以帮助引发和加剧白癜风。这些因素将在以下疾病引发的背景下详细讨论。

VIRTILIGO中的T细胞招聘和职能
CD8 + T细胞引起白癜风
发现白癜风患者的黑色素细胞反应性抗体的血清滴度升高（54），并且发现这些自身抗体会在培养中和将厚薄的人皮肤移植到裸鼠上时都损害人黑素细胞（55， 56）。但是，与健康对照血清相比，白癜风患者血清仅轻微诱导抗体诱导的黑素细胞损伤（55， 56），与非玻璃体对照相比，白癜风患者中黑素细胞特异性抗体的滴度仅适度升高（54， 57）。重要的是，自身抗体滴度与疾病活动无关（58）。此外，白癜风病变以明确的斑块发展，如果由抗体的普遍分布驱动，则很难解释。所有这些发现表明，花色细胞抗体不是白癜风发病的主要驱动力。

人类白癜风病变的早期组织学显示，在色素沉着病变的边界处有淋巴细胞浸润，该病变是疾病最活跃的部位。这些浸润主要由CD8 + T细胞组成，这些CD8 + T细胞优先定位于与黑素细胞相邻的真皮-表皮边界（59–62）。通过抽吸水疱从人白癜风皮肤分离出的液体的流式细胞仪分析证实，活跃的白癜风病变皮肤中CD8 + T细胞增加（63）。黑色素瘤研究首先确定了几种可被自我反应性CD8 + T细胞（64），包括酪氨酸酶，Melan-A / MART-1，gp100，TRP-1和TRP-2；相对于健康对照，白癜风和白癜风患者外周血中这些细胞的数量增加（65， 66）。此外，病灶周围的皮肤富含黑色素细胞特异性CD8 + T细胞（62），并且从这些细胞繁殖的克隆能够在体外杀死黑素细胞（62， 66， 67）。从白癜风病变中分离出的CD8 + T细胞也渗入自体健康皮肤外植体，并以类似于临床白癜风病理的方式诱导黑素细胞凋亡。值得注意的是，类似分离的CD4 + T细胞无法引起自体皮肤外植体中黑素细胞的凋亡（67）。这些研究提供了强有力的证据表明，CD8 + T细胞对于消除白癜风病变中的黑素细胞既必要又充分。

同样，转移性黑色素瘤免疫治疗后的有效应答与CD8 + T细胞相关。黑色素瘤免疫疗法包括阻断T细胞检查点抑制剂（其破坏组织中的T细胞耐受性）和过继细胞疗法，该疗法将离体自体肿瘤浸润性T细胞扩增至离体，以便向患者进行治疗性注射。值得注意的是，肿瘤的CD8 + T细胞浸润对于两种策略的疗效都至关重要（68， 69），据信这些细胞可通过穿孔素依赖性细胞溶解来控制黑色素瘤（70）。黑色素瘤免疫疗法通常会引发新发白癜风，约有4％的黑色素瘤患者接受了免疫疗法治疗（71），而由黑色素瘤免疫疗法触发的白癜风病变中充满了特发性白癜风病变相似的黑色素细胞特异性CD8 + T细胞（72）。因此，CD8 + T细胞对于消除黑色素瘤以及白癜风的发病机制至关重要。

白癜风需要IFN-γ趋化因子轴才能T细胞的招募和功能
关于CD8 + T细胞引起白癜风的机制，其细胞因子IFN-γ的产生对疾病至关重要。人类病变皮肤的基因表达分析显示，IFNG主要上调（73， 74）以及IFN-γ诱导的基因，包括T细胞趋化因子受体CXCR3及其多个配体：CXCL9，CXCL10和CXCL11（74）。与该发现一致的是，白癜风病变的皮肤活检还包含主要为CXCR3 +（74–77）; 从白癜风患者的血液和皮肤中分离出的黑色素细胞特异性T细胞富含CXCR3受体（74， 77）; CXCL9是白癜风疾病活动的可靠皮肤生物标志物（63）。白癜风小鼠模型的功能研究证实了该途径在白癜风中的机制作用，因为疾病均需要IFN-γ，CXCR3和CXCL10（74， 78–80）。当通过抗体治疗中和IFN-γ或T细胞缺乏CXCR3表达时，自身反应性T细胞无法迁移到皮肤中，因此不会引起白癜风（74， 80）。

使用趋化因子报告基因小鼠进行的实验表明，角质形成细胞产生大量的CXCR3配体CXCL9和CXCL10，功能实验表明，角质形成细胞主要负责T细胞募集（81）。CXCL9似乎主要负责大量T细胞的募集，因为在没有CXCL9的情况下，白癜风病变内黑色素细胞反应性T细胞的数量减少了十倍（74）。但是，尽管T细胞数量有所减少，但白癜风的严重程度并没有改变，这表明在白癜风期间T细胞的招募过多。相反，在没有CXCL10的情况下，白癜风的发生率和严重程度会降低（74）; 但是，大量T细胞募集没有改变。有趣的是，当不存在CXCL10时，相对于皮肤中的真皮，在表皮中发现的T细胞数量减少了，这表明CXCL10是皮肤中T细胞定位所必需的，并且可能还具有其功能（74）。

因此，T细胞分泌IFN-γ，它诱导角质形成细胞产生CXCL9和CXCL10，以募集更多T细胞并促进白癜风进展。除了白癜风的发生和发展外，IFN-γ-趋化因子途径还需要维持既定的病灶，因为表达CXCR3的细胞的耗竭和CXCL10趋化因子的中和引起白癜风的色素沉着（74， 82），将IFN-γ趋化因子轴定位为潜在的治疗靶标。

JAK抑制剂临床治疗提供了机理上的见解
与证明IFN-γ对白癜风具有功能意义的小鼠研究一致，Janus激酶（JAK）抑制剂破坏IFN-γ信号传导有助于人类白癜风患者的色素沉着。IFN-γ通过与细胞表面受体（IFNgR）结合而发出信号，该细胞表面受体在IFN-γ存在下形成异二聚体蛋白复合物，从而通过相关的JAK激活基因转录。JAK家族有四个成员（JAK1，JAK2，JAK3，TYK2），针对这些激酶几种组合的抑制剂正在作为许多人类疾病的新疗法进行测试（83）。IFNgR通过JAK1和JAK2发出信号，抑制JAK1或JAK2会降低IFN-γ信号传导。批准用于人类的前两种JAK抑制剂ruxolitinib和tofacitinib均通过靶向JAK1 / 2（ruxolitinib）或JAK1 / 3（tofacitinib）来降低IFNgR信号传导（84）。

有两个案例报告首先认识到了这些JAK抑制剂在人类白癜风患者中引起色素沉着的潜力（85， 86）。首先，一名接受小剂量托法替尼治疗的白癜风患者的面部和手部色素沉着（85）。接下来，一名患有白癜风和斑秃的男子，这是一种会引起脱发的自身免疫性疾病，他指出，在接受ruxolitinib口服治疗后，两种疾病均迅速逆转。另外，该受试者在治疗前一年以上的血清CXCL10水平升高，并且在开始用鲁索替尼治疗后该水平急剧下降。这表明鲁鲁索替尼不仅是治疗白癜风的有效方法，而且其机制可能涉及阻断IFN-γ诱导的趋化因子（86）。

一个案例系列测试了局部使用鲁索替尼作为白癜风的治疗方法，并支持这种方法作为有效的治疗策略（87）。基于小鼠的机械实验和人体组织的转化研究提供的基本原理，以及这些初步发现，Incyte启动了一项更大的临床试验，以测试局部使用鲁索替尼治疗白癜风的疗效（NCT03099304）。该试验的早期数据显示出令人印象深刻的反应，表明这将是对白癜风患者的有效治疗方法（88）。还已经启动了其他临床试验来测试新型JAK抑制剂，包括Aclaris的主题研究（NCT03468855）以及Pfizer的口服研究（NCT03715829）（表格1; 补充表1）。

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表格1
新兴白癜风治疗的临床试验

早期使用JAK抑制剂的临床观察表明，有效逆转白癜风可能需要曝光。用JAK抑制剂治疗的受试者在暴露于阳光的皮肤中或与之同时接受nbUVB光疗治疗时，其色素沉积更加迅速，完全。89， 90）。这与JAK抑制剂是有效的免疫抑制剂但可能无法提供黑素细胞再生所需的适当刺激的想法一致。因此，一些研究将具有JAK抑制作用的nbUVB光疗纳入了临床试验。但是，Incyte试验的早期结果显示，尽管没有进行光疗，但色素沉着良好，这表明可能没有必要。未来的研究将阐明这一争议，并提供有关如何最好地利用这些新方式治疗患者的信息。此外，重要的是密切关注这些新药的副作用情况，尤其是在口服测试时，因为它们会阻断多种炎性细胞因子的信号传导，这也可能影响感染和其他反应。

在白癜风患者中测试第二代JAK抑制剂可能为白癜风的发病机理提供更多的见解。明确白癜风中阻断JAK1 / 2的原理很明确，因为这是IFN-γ信号传导所必需的。但是，JAK是多种细胞因子信号转导所必需的，另外的炎症途径对白癜风也可能很重要。JAK3是通过共同的γ链信号传导许多必需细胞因子所必需的（91），而人类JAK3缺乏症会导致严重的联合免疫缺陷综合症（SCID）（92）。TYK2是通过IFNAR，IL-12R和IL-23R进行细胞因子信号转导所必需的，而IFNAR，IL-12R和IL-23R在功能上与白癜风的发病机理没有牵连，但这些细胞因子会导致其他几种自身免疫和自身炎症性疾病（93， 94）。一项研究表明IFNAR信号传导可能促进白癜风（95），但仍缺乏功能研究来证实这一点。此外，小分子抑制剂很少对单一酶具有特异性，托法替尼和鲁索替尼也不例外（92）。因此，多种途径的非特异性靶向可能部分归因于这些药物在白癜风中观察到的临床疗效。辉瑞正在进行的临床白癜风试验（NCT03715829）正在测试一种特定的JAK3抑制剂以及TYK2 / JAK1抑制剂，该试验的结果可能会提供有关白癜风发病机理的其他信息。

TNF-α，IL-23和IL-17不会引起白癜风
有人建议将TNF-α，IL-23和IL-17作为治疗白癜风的潜在靶标，因为美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了几种靶向这些细胞因子的药物。这些药物可有效治疗牛皮癣，银屑病关节炎和类风湿关节炎（96–98）。因此，针对TNF-α，IL-23或IL-17的干预措施可有效治疗其他免疫介导的疾病，包括影响皮肤的疾病。白癜风患者血清和皮肤病变中IL-17和TNF-α的浓度略有升高（99），因此有人提出这些细胞因子也可能有助于白癜风（100）。但是，这些治疗方法似乎不能逆转白癜风（101， 102），甚至有报道称它们会诱发或加重白癜风（103–106）。

与这些细胞因子可用于白癜风的结论相一致，与IFN-γ及其诱导的基因相比，我们尚未在白癜风病变中观察到该途径的显着表达（74）。此外，从人牛皮癣皮肤分离的T细胞在离体刺激时会产生大量IL-17A，而从人白癜风皮肤分离并以相同方式刺激的T细胞会产生IFN-γ，而没有任何IL-17A（77， 107）。这些研究提供了一致的有力证据，证明TNF-α，IL-23和IL-17对白癜风的发病机理没有显着影响。实际上，临床报告在接受靶向该途径的药物后诱发或恶化疾病，这表明这些细胞因子实际上可能通过称为细胞因子交叉调节的过程抑制白癜风的自身免疫性（108）。

自主居住的记忆T细胞导致视力下降
白癜风中的常驻记忆T细胞
白癜风复发很常见，在停止治疗后的第一年内约有40％（30），对口服鲁索替尼迅速反应的白癜风患者在停药后也立即复发（89）。重要的是，复发发生在与先前涉及的区域完全相同的区域，这表明现有治疗无法清除皮肤自身免疫记忆的作用。居民记忆T（Trm）细胞是T细胞的长寿命子集，在T细胞引起的炎症之后，它们保留在大多数非淋巴组织中（109， 110）。他们首先是在病毒感染的背景下进行描述的，是介导再感染期间召回反应的必需条件（109， 111–114）。

皮肤Trm细胞的特征是它们长期存在于皮肤内，在表皮和乳头状真皮中巡逻，并在遇到同源抗原时停滞（115）。它们以表面标记CD69，CD103和CD49a的表达来标记（107， 116， 117）。驻留在皮肤和粘膜组织中需要对这些环境进行特殊适应，因为能量产生所需的葡萄糖和氧气的普及程度要比血液和淋巴中的更为有限。因此，与原始和效应记忆T细胞相比，Trm细胞具有独特的转录程序和不同的代谢需求（118–120）。驻留的组织也会影响这些细胞的Trm基因表达，因为来自皮肤，肺和肠道的Trm细胞都非常不同（121， 122）。基于它们在组织中长期存在并迅速诱导出针对病毒的免疫反应的能力，它们是诱导白癜风病变复发的有力候选者。

在疾病和人类患者的小鼠模型中，多个小组鉴定出在白癜风病变内具有Trm细胞表型的CD8 + T细胞（77， 107， 123， 124）。这些细胞表达特征性标记CD69，CD103和CD49a，并且在白癜风病变中更为普遍。他们还以高水平表达CXCR3（77），以及刺激后的IFN-γ和TNF-α（107）。我们发现Trm细胞使用黑色素细胞抗原特异性五聚体对自身抗原具有特异性，并将这些细胞鉴定为自身反应性Trm细胞（123）。

常驻白癜风中记忆T细胞的功能作用
Trm细胞的功能作用一直是一个争论的问题。在某些情况下，这些细胞足以控制再感染期间的病毒滴度，并且不需要再循环细胞（111， 125）。在其他模型中，它们主要产生从循环中募集效应T细胞的细胞因子（112， 113， 126）。例如，T细胞受体刺激会激活皮肤Trm细胞，产生类似于效应记忆T细胞的细胞因子（127），但在大多数研究中，CD8 + Trm细胞似乎具有较弱的细胞毒性能力。在健康的人类皮肤中，CD8 + Trm细胞不表达转录因子T-bet或Eomes，其颗粒酶B和穿孔素水平较低，并高度表达关卡抑制剂PD-1（127）。从健康人类皮肤中分离出的皮肤CD8 + Trm细胞在同种异体靶细胞裂解时明显比循环效应记忆T细胞差（107， 128），除非与IL-15（107）。Trm细胞通过预防肿瘤生长而不是消除肿瘤来提供对黑素瘤的免疫力，这表明Trm细胞缺乏细胞毒性能力（129， 130）。Trm细胞的这种有限的细胞毒性和细胞因子的有效产生表明它们可作为哨兵从循环中募集效应子。

在白癜风的小鼠模型中，我们发现使用S1P抑制剂FTY720选择性消耗循环记忆T细胞或抑制T细胞迁移进入皮肤均会导致白癜风的快速色素沉着，尽管这些方法不会影响Trm的数量细胞 （123）。因此，我们得出结论，在没有额外的T细胞募集的情况下，Trm细胞无法独立维持白癜风，这与其作为从循环中募集效应子而不是细胞毒性效应子的前哨作用一致。在该模型中，皮肤中大量黑素细胞特异性CD8 + Trm细胞产生IFN-γ以及CXCL10，可能使用IFN-γ趋化因子途径维持白癜风病变，类似于白癜风的发生和发展如上所述（123）。因此，Trm细胞可能通过细胞因子介导的T细胞从循环中募集而在人类患者中介导白癜风的长期维持和潜在复发。常规方法和JAK抑制剂等抑制该途径而不影响Trm细胞数的治疗可有效逆转疾病，但中断治疗后会复发（图2）。

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图2 
自身反应性Trm细胞存活需要IL-15
因为终止当前治疗后，Trm细胞似乎是白癜风复发的原因，所以它们被建议作为潜在的治疗靶标，以产生持久，持久的疾病逆转。CD8 + Trm细胞的初始形成需要IL-15，IL-7和TGF-β（121， 131），但IL-15是维持它们所需的唯一确定的细胞因子（124， 132）。IL-15是由髓样和基质细胞在许多外周组织中组成性产生的，其信号传导非常复杂（133）。IL-15结合CD215，CD122和CD132（共同的γ链）这三个受体链，它们都可以通过淋巴细胞表达，从而将IL-15结合为可溶性细胞因子（133， 134）。但是，最常见的是将IL-15 转运至表达CD215的髓样和基质细胞表面的淋巴细胞，该CD215用于将细胞因子锚定在细胞表面膜上，并防止整个体内的支出（133）。IL-15的淋巴细胞识别最常通过结合CD122和CD132而发生，并且该信号可以刺激抗原非依赖性增殖（135）以及细胞存活率（133）。

我们发现白癜风中的小鼠和人类自身反应性Trm细胞在血液和病变皮肤中表达高水平的CD122，而病变角质形成细胞诱导CD215的表达，表明该途径在白癜风病变中很活跃（124）。有趣的是，与内源性记忆T细胞相比，小鼠和人类白癜风中黑素细胞特异性T细胞上的CD122表达明显更高，这表明自反应性T细胞比非自反应性T细胞更依赖于这种细胞因子。我们发现抗CD122阻断抗体在体外抑制IL-15介导的T细胞存活，但不抑制IL-2介导的增殖。这与IL-15在介导T细胞存活而不是由IL-2驱动的增殖中起重要作用是一致的。用抗CD122阻断抗体进行的全身治疗可逆转白癜风并从皮肤，脾脏和淋巴结中清除自身反应性黑素细胞特异性Trm细胞，而不会影响内源性记忆T细胞。因此，抗CD122阻断抗体对自身反应性T细胞具有特异性作用。124）。这些观察结果与IL-15在维持白癜风中自身反应性Trm细胞中的重要作用相一致，并暗示这可能是白癜风患者的有效靶向治疗策略。

法规减轻了视力严重度
调节性T细胞抑制自反应性效应子以限制白癜风
GWAS中调节基因签名的鉴定表明，免疫调节剂（例如T调节（Treg）细胞）在抑制白癜风的自身免疫中起重要作用。Treg细胞包含以FOXP3转录因子表达为特征的CD4 + T细胞子集，它们可有效抑制T效应子活性，从而在预防自身免疫中起关键作用。免疫失调，多内分泌病，肠病，X连锁（IPEX）综合征的患者由于FOXP3基因的突变而缺乏功能性Treg细胞，结果患有各种自身免疫疾病，包括白癜风（8）。同样，功能异常的FOXP3坏脾气的小鼠缺乏Treg细胞，并表现出广泛的自身免疫性（136），突显了Treg细胞在维持对自身组织的耐受性中的重要作用。

与Treg细胞抑制白癜风的作用一致，在不同的白癜风小鼠模型中进行的研究表明，皮肤中Treg细胞数量增加与疾病严重程度降低相关。两组报告，当Treg细胞中的CD4或CD25抗体耗尽时，白癜风的严重程度增加（78， 137）。在一项研究中，皮肤中CCL22的诱导表达导致皮肤Treg细胞浸润增加和色素沉着减少（138）。另一小组发现，将外源性Treg细胞过继转移至三周大的易患白癜风的小鼠中，可增加皮肤中Treg细胞的数量并预防疾病（137）。苗等。（139）向易患白癜风的小鼠注射PD-L1-Fc，可增强Treg细胞在皮肤中的积累并显着逆转色素沉着。这些结果支持以下假设：皮肤中的Treg细胞数量对于减少T效应子驱动的色素沉着非常重要，从而有助于控制白癜风的进展。

几个小组报告了人类白癜风患者的Treg细胞功能受到破坏，尽管关于破坏的确切位置尚无共识：Treg细胞数量，抑制活性或迁移至皮肤的能力。一组报告称，从白癜风患者外周血单核细胞中分离出来的Treg 细胞在体外抑制CD8 + T细胞增殖和激活的能力降低（140）; 然而，另一报道报道白癜风患者的Treg细胞正常活动，但皮肤中的数目减少。他们建议减少Treg细胞的皮肤归巢而不是破坏Treg细胞功能，有助于疾病发病（141）。其他研究报告说，使用免疫组织化学法后，白癜风病变中的皮肤Treg细胞数量没有明显减少（142， 143），而另一个报告称这些细胞显着减少（144）。因此，尚不清楚在人白癜风中如何破坏Treg细胞，但是白癜风患者中效应T细胞的表型也暗示了Treg细胞缺乏的存在。Treg细胞自然减少了自我反应性效应T细胞的增殖和活化，这种现象称为无能。外周血单核细胞的表型分析表明，黑素细胞反应性CD8 + T细胞逃脱了白癜风患者体内的无反应（145）。还需要进行其他研究来确定Treg细胞缺陷如何导致白癜风，并研究增强Treg细胞功能作为治疗白癜风的新方法的潜力。

重要问题仍待解答
因此，通过有效的动物模型，转化研究和临床试验，我们对白癜风的发病机理有了重要的了解。实际上，这些见解已经启动了数项临床试验，并且可能会改变我们对这种疾病患者的治疗方法。然而，尽管取得了重大进展，但白癜风的发病机制仍然存在许多问题，这为开展更多研究以更好地理解白癜风以及一般自身免疫提供了机会。

自身免疫杀伤机制
尽管怀疑白癜风和黑色素瘤免疫疗法中消除黑素细胞都需要CD8 + T细胞的细胞毒性，但这些细胞使用的确切机制仍不清楚。多种效应蛋白可用于杀死靶细胞，包括穿孔素，颗粒酶，Fas配体，TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL），细胞因子等（70）。传统上，细胞毒性T细胞被认为主要使用穿孔素和颗粒酶作为杀死肿瘤细胞或病毒感染细胞的快速机制，而通过Fas配体产生的细胞毒性可能是一种协同作用，作用较慢的替代方法（146）。然而，不同的细胞内信号传导途径通过穿孔素，颗粒酶和Fas配体驱动T细胞杀伤，因此目前尚不清楚细胞毒性T细胞如何选择性地使用它们以及它们如何相互作用（70）。此外，在自身免疫中介导T细胞杀伤的机制也可能与肿瘤和病毒感染的细胞不同。因此，仍然不清楚哪种机制用于消除白癜风中的黑素细胞，并且将需要进一步的研究来详细阐明该过程。

黑色素细胞异常与新抗原形成
尽管引起白癜风自身免疫发展的机制已被很好地表征，但仍不清楚白癜风如何开始以及为何选择性靶向黑素细胞。如上所述，来自未患白癜风患者皮肤的黑素细胞似乎并不完全正常，并且黑素细胞异常可能启动了对黑素细胞的自身免疫靶向。一种假设表明异常的黑素细胞抗原会诱发导致自身免疫的炎症。影响抗原呈递的等位基因赋予白癜风的最高遗传风险（46），被称为新抗原的改变蛋白可能具有高度免疫原性。

黑色素瘤具有一定的免疫原性，部分原因是体细胞DNA突变导致蛋白质改变，这是新抗原形成的常见机制（147）。免疫系统更有可能对新抗原发起攻击，因为负责教育T细胞的胸腺上皮细胞不表达这些蛋白质（148）。因此，中枢耐受机制不能去除靶向新抗原的高度自我反应性T细胞（148），从而产生具有新抗原高亲和力受体的T细胞，类似于外源抗原（148）。但是，白癜风中的自反应性T细胞不可能靶向高度突变的蛋白质，因为未转化的黑素细胞没有相同的机会突变其DNA。几种生化过程也可以产生新抗原，据报道，未转化的β胰岛细胞通过瓜氨酸化，脱酰胺基化，氧化，羰基化，替代性mRNA剪接，肽融合和核糖体翻译起始缺陷来做到这一点（149）。特别是融合肽已被描述为1型糖尿病（150， 151）。因此，虽然尚未鉴定出与白癜风相关的新抗原，但与1型糖尿病和黑色素瘤中所述的相似，黑色素细胞新抗原有助于白癜风的发作是合理的。

黑色素细胞异常和细胞应激
如上所述，黑素细胞中升高的细胞应激也可能导致疾病。白癜风患者未受影响的皮肤中黑素细胞的细胞应激的内在迹象包括内质网扩张和活性氧升高（152， 153）。细胞应激与β胰岛细胞内新抗原的形成直接相关（149），黑素细胞应激也可能形成新抗原。白癜风患者黑素细胞内活性氧的升高与脂质过氧化有关（41），ROS可能通过蛋白质氧化和羰基化作用形成黑色素细胞新抗原。

细胞应激还可通过释放损伤相关分子模式（DAMP）来激活先天免疫。DAMPs不断从受压的黑素细胞释放并导致白癜风患者的亚临床皮肤炎症是可能的（154）。与此相符的是，与健康对照组相比，白癜风患者的非病变皮肤包含的淋巴细胞数量增加（155）。因此，黑素细胞应激很可能通过新抗原形成和先天免疫的激活来促进自身免疫的开始，并且需要更多的研究来确定内在黑素细胞应激如何最显着地促进白癜风发病。

黑色素细胞应激的化学诱因
如上所述，环境因素也导致白癜风，并且特定的化学暴露已被确定为该疾病的明确诱因。白癜风的第一个化学诱因描述于1939年，当时皮革制革厂中52％的工厂工人在皮肤暴露于氢醌（MBEH）的单苄基醚（MBEH）后发展了白癜风（156）。实际上，该化学品现已获得FDA的批准，可用于色素沉着严重且希望通过迅速恶化病情和减少剩余色素而获得均匀肤色的白癜风患者（157）。白癜风也与其他几种环境化学药品和商业化学产品有关（158， 159），并且在26％的情况下，色素沉着涉及除直接化学接触点以外的其他偏远地区-强烈暗示这些化学物质是自身免疫的诱导剂，而不是通过直接毒性起作用（158）。化学诱导的白癜风通常发生在最初的过敏性接触性皮炎反应之后，但也可能在没有任何先前的皮炎的情况下发生（159）。此外，通过组织学检查，化学诱导的白癜风与特发性白癜风没有区别（159a， 159b）。

所有引发白癜风的化学药品的一个共同特征是与酪氨酸的结构同源性，酪氨酸是黑色素生成的最初底物（159）。黑色素细胞特异性酶（包括酪氨酸酶和TRP1）的表达对于与引发白癜风相关的化学物质的体外黑色素细胞毒性是必需的（160， 161）。因此，化学诱导的白癜风很可能是通过一种常见的机制发生的，该机制取决于与黑素细胞特异性酶的化学相互作用。

据报道，白癜风的化学诱导剂可诱导黑素细胞应激。MBEH是其中最深入的研究，它在黑素细胞内诱导ROS，未折叠的蛋白质反应，细胞自噬和称为外泌体的微泡分泌增加（160）。外泌体包含许多类型的货物，包括热激蛋白（162），并且在外泌体中白癜风的化学触发最有可能诱导诱导性热休克蛋白70（HSP70i）的黑素细胞分泌（163），DAMP的特征。DAMPs通过模式识别受体（例如Toll样受体和核苷酸寡聚域（NOD）样受体（NLR））诱导炎症，并且在一项连锁研究中，一种NLR特别是NLRP1与白癜风相关（164）。化学诱导的HSP70i分泌刺激树突状细胞增加共激活标记CD80和CD86的表达（163， 165），在小鼠中局部应用MBEH会导致皮肤内巨噬细胞募集（166）。这些发现表明，白癜风的化学触发机制可能是通过诱导黑素细胞应激和随后的先天性免疫激活而起作用，但目前尚不清楚这些事件如何导致介导白癜风的自身免疫性T细胞应答（图3）。

数字
图3 
白癜风的先天免疫
除了通过白癜风GWAS鉴定多个先天免疫基因外，一些观察还提供了先天免疫有助于白癜风发病的证据。尽管触发白癜风的化学物质会诱发黑素细胞应激的特征，但单独添加HSP70i可能会通过激活皮肤中的树突状细胞而加剧白癜风的小鼠模型（167）。此外，传递干扰内源性HSP70i信号传导的HSP70i突变体形式能够减轻白癜风小鼠和猪模型中的疾病（168， 169）。因此，DAMPs的先天性免疫激活可以直接影响动物模型中的白癜风，并且通过调节先天性免疫力将突变型HSP70i递送至皮肤为白癜风提供了一种潜在的新治疗方法。

人类白癜风中也有先天免疫激活的迹象。活动性白癜风病变表现出几种类型的先天免疫细胞的浸润，包括树突状细胞，朗格汉斯细胞，巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞（60， 155， 170， 171）。CLEC2B是NK细胞受体的活化配体，在活跃的白癜风皮肤中会增加（155）。炎性小体是先天免疫细胞中经常掺入NLR的关键传感器，在白癜风病变中被额外激活，并且由这些传感器处理的细胞因子IL-1β也有所增加（170， 172）。这些发现都暗示了白癜风的先天免疫激活，但是连接黑素细胞，先天免疫细胞和细胞毒性T细胞的细节仍不清楚。

检查点抑制剂触发白癜风
干扰检查点抑制剂的干扰T细胞免疫调节途径的药物作为癌症治疗非常有效，白癜风是该治疗策略的常见副作用。FDA批准的癌症免疫疗法包括靶向PD-1的pembrolizumab和nivolumab以及靶向CTLA4的ipilimumab和tremelimumab。PD-1和CTLA4都是T细胞上的抑制性受体，可抑制T细胞受体的信号传导，据报道，阻断这些受体的治疗方法可触发和恶化白癜风，平均2％的患者（71）。但是，几项研究报告说，pembrolizumab治疗后新发白癜风的发生率在4％至26％之间，这表明免疫治疗引起的白癜风是一种普遍现象（173）。白癜风的发作是一种积极的预后征兆，与改善的肿瘤反应和癌症患者的更长生存期相关（71， 174， 175），以及白癜风与单靶标免疫疗法之间的联系提供了对抑制自身免疫的途径的了解。检查点抑制剂触发白癜风的倾向强烈暗示免疫检查点蛋白是维持自身组织外周耐受的关键因素。未来研究将检查点抑制剂治疗期间导致白癜风的事件进行剖析，可能会揭示与白癜风以及其他自身免疫性疾病发病机理有关的新途径。

毛囊中的免疫特权机制
黑素细胞的干细胞存在于接近上皮毛囊干细胞的毛囊隆突区，而且它们识别为无色素，CD34 +，DCT +，C-Kit的- ，酪氨酸酶-低黑素细胞诱导转录因子的细胞（ MITF）表达式（176–179）。这些细胞经常受到白癜风的自身免疫攻击保护，这种现象被称为毛囊的免疫特权，这种现象被其他器官（如大脑，眼睛和内耳）共有。虽然直接负责保护黑素细胞干细胞的途径尚不清楚，但存在许多假设（180）。一种解释是，黑素细胞干细胞不表达白癜风中靶向的抗原，因此不会受到自身免疫攻击。但是，白癜风确实有一定的规律性脱落毛发色素，这表明毛囊黑素细胞是自身免疫的靶标。因此，在滤泡微环境中增强的免疫抑制作用可能会阻止这些部位的自身免疫攻击。

卵泡内不存在淋巴管可能会限制免疫细胞向该部位内外有效转运。MHC-I和MHC-II的低表达（181），并且毛囊中几乎没有Langerhans细胞的报道（182），表明那里可能存在抗原呈递减少的现象。据报道TGF-β和IL-10的表达升高（180），以及抑制NK细胞活化的受体的表达（183）。据报道，毛囊募集了Treg细胞和肥大细胞（184），这可能有助于抑制免疫反应。已经提出了这些和其他机制来驱动毛囊的免疫特权，但是缺乏确定在自身免疫的情况下哪些途径是保护性的功能性研究。定义这些保护毛囊中黑素细胞干细胞的关键途径的未来研究可能会提供治疗小泡间表皮的治疗策略。

再生黑素细胞以增强色素沉着
一旦实现了对黑素细胞的自身免疫攻击，白癜风病变的临床修复就需要病变内新黑素细胞的增殖，迁移和分化。因此，促进该过程的机制将与免疫抑制协同治疗白癜风。紫外线辐射会促进毛囊中黑色素细胞干细胞在表皮中的繁殖（185， 186），这可能是为什么它是一种有效的治疗白癜风的方法，同时提供免疫抑制和黑素细胞干细胞刺激。此过程的机制似乎依赖于通过Mc1r，内皮素受体和wnt受体对黑素细胞干细胞的信号传导，这些都可以被角质形成细胞衍生的配体刺激，并且可以在UVB暴露后诱导黑素细胞迁移至小孔间表皮（185， 187–190）。这些受体通过都依赖于β-catenin激活的信号传导途径诱导黑素细胞激活（191， 192）。因此，调节这些途径的治疗可以与白癜风的免疫抑制剂协同作用，有可能取代UVB的治疗。

与该假设一致，添加了ACTH（Mc1r的配体）与UVB处理协同作用，以增强小鼠表皮黑素细胞的生成（185）。对白癜风患者的临床试验还报告说，合成的Mc1r配体aamelamelaide可增强光疗引起的色素沉着（193， 194）。但是，这种治疗方法的副作用包括色素沉着过度，这加剧了色素沉着病变的可见对比，以及头痛和恶心，因此有几名参与者退出了研究（194）。

重要的是，通过wnt受体靶向黑素细胞干细胞也会诱导色素沉着，并且可能不会引起临床色素沉着。局部应用化学佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯（PMA）通过Wnt依赖的β-catenin活化刺激小鼠的色素沉着（195， 196），证据表明药理刺激β-连环蛋白可在人体内诱发相同的色素沉着过程。发现特定的wnt激活剂以及糖原合酶3β（GSK3β）抑制剂（β-catenin激活的关键负调节剂）均可诱导白癜风患者皮损活检组织中黑素细胞的增殖和分化（197）。需要进一步的研究以确定靶向黑素细胞的活化是否会增强免疫抑制剂所见的临床反应，以及这种方法是否可以用nbUVB代替繁琐的治疗。

结论
白癜风已经被诊断和治疗了数千年。但是，近年来白癜风发病机理的新发现有望为患有这种毁灭性疾病的患者带来更具针对性，更有效和安全的治疗方法（表2）。IFN-γ-趋化因子信号转导轴负责白癜风的进展和维持过程中的T细胞募集，使用JAK抑制剂进行临床试验的有希望的结果表明，这些可能成为首批批准的药物。停止治疗后疾病的复发是由自身反应性Trm细胞介导的，通过IL-15或其他方法将其维持在皮肤中可能是一种更持久的治疗策略。未来促进皮肤调节的方法，例如Treg细胞活化或使用赋予毛囊免疫特权的因子，可能会通过重置皮肤稳态而不是简单地抑制炎症来逆转疾病。刺激黑素细胞干细胞再生可以代替繁琐的光疗治疗，并与免疫疗法协同作用，以产生更有效的治疗策略。关于白癜风的发生和发展，许多悬而未决的问题仍然存在，为进一步的发现提供了无数的机会。最后，白癜风和其他自身免疫性疾病之间的共同发病机制表明，从白癜风的重大进展中获得的见解（转化研究独特地获得）可能会加速对更难研究疾病的研究。

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表2
新兴的白癜风治疗

披露声明
JEH是最近和正在进行的临床试验的研究者，以测试JAK抑制剂作为白癜风的治疗方法，包括Incyte，Aclaris，Dermavant和Pfizer的治疗方法。JEH的一项正在申请的专利正在保护使用靶向IL-15作为白癜风的治疗方法。JEH是Villaris Therapeutics，Inc.的科学创始人，并持有Villaris Therapeutics，Inc.的股权，该公司致力于开发白癜风的新疗法。KE持有Villaris Therapeutics，Inc.的股权。

九儿

看不懂

无恙

九儿 发表于 2020-8-16 09:01
看不懂

哈哈，又触及你的知识盲区了？

我不知道

我就想有一天说有药了能治了

叶落催人殇

好长的内容，我看了三分之一，
1，这三分之一是说国外在古代就已经应用外涂药配合光照治疗，类似今天的puva照光，
2，还有单纯照光复发率可能为百分之三十到四十。
3，然后至于遗传，双胞胎患有率为百分之二十几，又说双胞胎不是百分百和谐度，言外之意可能是遗传也可能是其他复杂情形导致的病变，
4，还有有些患处变白以前会变得特别黑，有些病友已经注意到这个现象
5，自身免疫疾病，注意啊，文章提到将患白皮肤移植到小鼠上，皮肤迅速产生色素沉着！！！！

lcsg

有没有英文原版的链接啊

lcsg

叶落催人殇 发表于 2020-8-16 10:02
好长的内容，我看了三分之一，
1，这三分之一是说国外在古代就已经应用外涂药配合光照治疗，类似今天的puv ...

患处变白以前特别黑？那边缘出现黑色素沉淀到底是好是坏啊

大玮

没点好时间真看不了！

leyilie874

lcsg 发表于 2020-8-16 12:03
有没有英文原版的链接啊

https://www.annualreviews.org/doi/full/10.1146/annurev-immunol-100919-023531

虽然不是学医的，看不太懂，但感觉这篇文章确实是vitiligo的比较全面的综述论文了。

我爱果果

提到了 热休克和il15意思是还需要研究 都只是潜在的

晔子

目前感觉了解越多越绝望。

                               
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牛蛙

谢谢分享

lcsg

就是耶鲁的Brett king好像il15的临床招募已经完成了，具体的在美国的可以问问，我也是偶然在推特上看到的一个入组的人说的

心情开朗

谢谢分享

我爱果果

lcsg 发表于 2020-8-16 21:45

                               
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就是耶鲁的Brett king好像il15的临床招募已经完成了，具体的在美国的可以问问，我也是偶然在推特上看到的一 ...

谢谢朋友提供的信息，太好了期待能成功