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C.加西亚Melendo . Cubiró L.普格
介绍细胞内Janus激酶/信号转导子和转录激活因子（JAK / STAT）信号通路通过细胞外配体与各种跨膜受体结合而激活，从而导致细胞内分子磷酸化和细胞内信号级联反应的启动，并最终调节众多基因的转录。Janus激酶（JAK）家族包含酪氨酸激酶，该酪氨酸激酶在细胞内充当信号转导子，并包含分子JAK1，JAK2，JAK3和TYK2。 JAK通过在细胞因子受体的胞质内部分形成二聚体起作用。这些JAK二聚体可以与多个受体结合，并成为由各种细胞因子和反过来激活激活的STAT蛋白（STAT1，STAT2，STAT3，STAT4，STAT5A，STAT5B和STAT6），1从而使他们能够参与特定的生物学功能（表1 ）。激活后，STAT蛋白结合形成二聚体，并可以转运到细胞核，在那里它们可以充当转录因子（上调负责促炎性细胞因子和生长因子产生的基因）或调节其他细胞内蛋白的行为（图1）。一种）。2个 。激活细胞因子和JAK家族的二聚化
JAK1 JAK2 JAK3 TYK2
JAK1 不要二聚化 干扰素 IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15，IL-21 IFN-α，IFN-β
JAK2 IFN- γ IL-3，IL-5，GM-CSF，EPO，TPO，G-CSF，GH，瘦素 不要二聚化 IL-12，IL-23
JAK3 IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15，IL-21 不要二聚化 不要二聚化 不要二聚化
TYK2 IFN-α，IFN-β IL-12，IL-23 不要二聚化 不要二聚化
缩写：EPO，**；G-CSF，粒细胞集落刺激因子；GH，生长激素；GM-CSF，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子；IFN-α，干扰素-α；IFN-β，干扰素-β；IFN-γ，干扰素-γ；TPO，血小板生成素。 除了主要在淋巴和造血组织中表达的JAK3以外，JAK家族的所有成员在哺乳动物中无处不在。JAK家族的每个成员与同一家族的另一个成员二聚，并在特定细胞因子与跨膜受体结合后被激活。例如，IFN-γ取决于JAK1 / JAK2信号传导，并参与T细胞分化，淋巴细胞效应子功能和巨噬细胞活化。JAK2 / JAK2参与髓样和淋巴样分化，T细胞的增殖和存活，淋巴细胞效应功能，造血作用，生长和合成代谢。JAK2 / TYK2干预T细胞分化和淋巴细胞效应子功能。JAK1 / JAK3参与T细胞的增殖和存活记忆性T细胞和调节性T细胞的功能。
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图1。JAK / STAT途径和JAK抑制剂的作用机理。 A，JAK / STAT途径。细胞因子与受体结合，从而通过磷酸化激活JAK蛋白。激活的JAK蛋白使STAT蛋白磷酸化，进而激活它。激活的STAT转移到细胞核。活化的STAT蛋白充当转录因子并与DNA结合，从而调节多种基因的转录并影响细胞生长和凋亡。B， JAK抑制剂的作用机理。抑制剂与JAK二聚体的三磷酸腺苷的结合位点结合，从而防止了自身磷酸化和激活。类似地，如果不激活JAK，则STAT蛋白不能被激活或转移到细胞核，导致促炎基因的转录减少。该图是在Biorender.com的帮助下生成的。JAK表示Janus激酶；JAKi，JAK抑制剂；STAT，信号转导子和转录激活子。
鉴于免疫反应是由可溶性介体协调和调节的，可溶性介体大多数是促炎性细胞因子，因此JAK / STAT途径是各种免疫介导的炎症性疾病的治疗靶标。JAK抑制剂是抑制JAK的激酶活性并有效减少JAK / STAT途径的细胞内转导的小分子（图1B）。 近年来，多种JAK抑制剂已显示出它们在类风湿性关节炎，骨髓纤维化和真性红细胞增多症等疾病中的功效。第一代JAK抑制剂（如ruxolitinib ，baricitinib ，delgocitinib和tofacitinib）选择性差，并抑制多种JAK，而第二代抑制剂（如ritlecitinib，deucravacitinib， upadacitinib和abrocitinib）更具选择性且主要被阻断（有时仅是JAK家族的一个成员，因此抑制了较窄范围的细胞因子（表2，图2）。 表2。皮肤病学中使用的JAK抑制剂的选择性（IC50）。一种 JAK1 JAK2 JAK3 TYK2
托法替尼（Xeljanz） 5.9纳米 20 nM 1 nM 34 nM
鲁索替尼（Jakavi） 3.3 nM 2.8纳米 390纳米 18 nM
巴利替尼（Olumiant） 5.9纳米 5.7纳米 420纳米 53 nM
培非替尼（Smyraf） 3.9纳米 5 nM 0.7纳米 4.8纳米
阿布罗替尼（PF-04965842） 29 nM 803 nM > 10000 nM 1253 nM
Upadacitinib（Rinvoq） 43 nM 200 nM 2300 nM 4700纳米
德尔戈西替尼（Corectim） 2.8纳米 2.6纳米 13 nM 58 nM
布雷波西替尼（PF-06700841） 17 nM 77 nM 6490纳米 23 nM
ATI50002 2 nM – 36 nM –
利特西替尼（PF-06651600） > 10000 nM > 10000 nM 33.1纳米 > 10000 nM
Itacitinib（INCB-039110） 2 nM 63 nM > 2000 nM 795 nM
索西替尼（GSK-2586184） 9.8纳米 108 nM 539 nM 225纳米
菲戈替尼（G-146034） 10 nM 28 nM 810纳米 116 nM
SHR0302 – – – –
INCB054707 8.9百万 463 nM – –
杜克拉维替尼（BMS-986165） – 0.02纳米 – 0.02纳米
PF-06826647 383 nM 74 nM > 10000 nM 14.9百万
缩写：IC50，导致50％抑制的药物浓度；JAK，Janus激酶。
一种该表显示了皮肤病学中使用的各种JAK抑制剂对JAK1，JAK2，JAK3和TYK2抑制的IC50值。2，96，97鉴于gusacitinib（ASN002）抑制SYK，JAK1，JAK2，JAK3和TYK2，它不是在表中示出。其IC50值分别为5、46、4、11和8 nM。98，99
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图2。细胞因子受体和JAK抑制剂在皮肤病学中的选择性。 各种细胞因子受体与JAK蛋白结合，从而转导细胞内的细胞外配体信号。JAK抑制剂具有不同的阻断细胞因子受体信号传导的能力：非选择性抑制剂同时抑制多种细胞因子，而更具选择性的JAK抑制剂抑制特定的生物学功能，但可以通过JAK依赖性途径使其他细胞因子发出信号。该图是在Biorender.com的帮助下生成的。 缩写：AA表示斑秃；AD，特应性皮炎；EPO，**；G-CSF，粒细胞集落刺激因子；GH，生长激素；GM-CSF，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子；IFN-α，干扰素α；IFN-β，干扰素β ；IFN-γ，干扰素γ；IL，白介素；JAK，Janus激酶；LIF，白血病抑制因子；OSM，抑癌素M；TYK，酪氨酸激酶；TPO，血小板生成素。
JAK抑制剂可以拓宽各种皮肤炎性疾病的治疗选择（表3，图2）。通过降低激活相应JAK / STAT途径的所有细胞因子的作用，JAK抑制剂可证明比仅靶向单一细胞因子的经典生物制剂更有效。3 JAK抑制剂的另一个优点是其体积小，可促进表皮屏障的渗透，因此使其可用于局部用制剂。4 表3。JAK的主要抑制剂及其在皮肤病学中的用途。 名称 目标 公式 行政途径 赞同 皮肤科用途
托法替尼
CP-690550
（Xeljanz，Pfizer） JAK1
JAK3
JAK2 a
TYK2 a 碳16 H 20 N 6 O 口服/局部 类风湿关节炎（FDA 2012，EMA 2017）：每天两次5 mg
银屑病关节炎（FDA 2017和EMA 2018）：每天5 mg两次
多发性幼年特发性关节炎（FDA，2020）：体重剂量
溃疡性结肠炎（FDA和EMA 2018）：每天两次10毫克，持续8周，然后每天两次5毫克 牛皮癣（口腔，局部）
斑秃（口腔，局部）
特应性皮炎（口腔，局部）
白癜风（口腔，局部）
汗腺上皮炎（口腔）
扁平苔藓（口腔）
皮肌炎（口腔）
皮肤结节病（口腔）
广泛性**肿（口腔）
坏疽脓皮病（口服）
鲁索替尼
INCB-018424
（Jakavi，Incyte / Novartis） JAK1
JAK2 C 17 H 18 N 6 口服/局部 骨髓纤维化（FDA 2011，EMA 2012）：每天两次15或20 mg
真性红细胞增多症（FDA，2014，EMA 2015）：每天两次10 mg
移植物抗宿主病（FDA 2019）：每天两次5 mg 银屑病（局部）
白癜风（口腔，局部）
斑秃（口腔，局部）
特应性皮炎（局部）
皮肌炎（口腔）
皮肤狼疮（口腔）
移植物抗宿主病（口腔）
坏疽性脓皮病（口腔）
Baricitinib
INCB-28050
（Olumiant，Eli Lilly and Company / Incyte） JAK1
JAK2 C 16 H 17 N 7 O 2 S 口服 类风湿关节炎（FDA 2018，EMA 2017）：每天4 mg
中度至重度主题皮炎（EMA 2020）：每天4 mg 牛皮癣
斑秃
特应性皮炎系统性红斑狼疮
Peficitinib
ASP-015K
（Smyraf，Astellas Pharma Inc.） Pan-JAK（对Para JAK3的选择性） C 18 H 22 N 4 O 2 口服 类风湿关节炎（日本，2019） 银屑病
阿布罗替尼
PF-04965842
（辉瑞） JAK1 C 14 H 21 N 5 O 2 S 口服 没有任何 牛皮癣
特应性皮炎
Upadacitinib
ABT-494
（Rinvoq，AbbVie） JAK1 C 17 H 19 F 3 N 6 O 口服 类风湿关节炎（FDA和EMA 2019）：每天一次15毫克 特应性皮炎牛皮癣
Delgocitinib
JTE-052
（日本烟草公司/ LEO Pharma，Corectim） JAK1
JAK2
JAK3
TYK2 C 16 H 18 N 6 O 外用 没有任何 特应性皮炎
斑秃
Brepocitinib
PF-06700841
（辉瑞） TYK2
JAK1 C 18 H 21 F 2 N 7 O 口服/局部 没有任何 牛皮癣（口腔，局部）
斑秃（口腔）
特应性皮炎（局部）
白癜风（口腔）
ATI-50002
（Aclaris治疗公司） JAK1
JAK3 – 外用 没有任何 白癜风
斑秃
特应性皮炎
利妥西尼
PF-06651600
（辉瑞） JAK3 C 15 H 19 N 5 O 口服 没有任何 白癜风
斑秃
古
萨替尼ASN002
（Asana BioSciences） JAK（JAK1，JAK2，JAK3，TYK2）/ SYK C 24 H 28 N 8 0 2 口服 没有任何 特应性皮炎
Itacitinib
INCB-039110
（ncyte Corporation） JAK1 C 26 H 23 F 4 N 9 O 口服 没有任何 牛皮癣
移植物抗宿主病
Solcitinib
GSK-2586184
（GlaxoSmithKline） JAK1 C 22 H 23 N 5 O 2 口服 没有任何 银屑病
Filgotinib
G-146034
（加拉帕戈斯/吉拉德科学公司） JAK1 C 21 H 23 N 5 O 3 S 口服 没有任何 银屑病
SHR0302
（江苏恒瑞药业有限公司） JAK1 – 口服 没有任何 特应性皮炎
斑秃
INCB054707
（Incyte公司） JAK1 – 口服 没有任何 化脓性汗腺炎
Deucravacitinib
BMS-986165（Bristol-Myers Squibb） TYK2 – 口服 没有任何 银屑病
PF-06826647（辉瑞） TYK2 – 口服 没有任何 牛皮癣
化脓性汗腺炎
缩写：欧洲药品管理局EMA；FDA，美国食品和药物管理局；SYK，脾酪氨酸激酶。
一种Tofacitinib对JAK2和TYK2的活性较低。
JAK抑制剂具有可接受的风险收益比，尽管在大多数情况下，该结果来自对类风湿关节炎等炎症性疾病的研究。报道的不利影响主要是轻度至中度，5，6，7，8，9，10与最频繁的存在上呼吸道，泌尿道，和胃肠道感染。在接受baricitinib治疗的患者中观察到带状疱疹病毒再激活的风险增加，是生物学肿瘤坏死因子抑制剂的11倍。12，13托法替尼已经发展相关带状疱疹感染在1％-3％的病例。14，15，16此外，已经与他索西替尼和baricitinib结核病再活化的报告。5，12，14，15，16 类风湿性关节炎的一项试验结果比较了每天两次，分别两次使用5mg或10mg法法替尼和一种肿瘤坏死因子抑制剂依那西普，与安慰剂组相比，每天两次服用10mg的组血栓形成的风险更高；但是，需要进一步的研究来证实这一发现。17各种荟萃分析和系统评价未发现托法替尼治疗肿瘤的发生率增加。18，19，20其他研究报告肿瘤的发生率是相似的，与生物有关。19，21但是，在ruxolitinib治疗的骨髓增生性肿瘤患者中观察到侵袭性B细胞淋巴瘤。22 抑制JAK2干扰红细胞生成，骨髓生成和血小板活化; 因此，它具有贫血，中性粒细胞减少和血小板减少的风险。7，8，23，24，25，26由于其高效力为JAK2抑制剂，鲁索利替尼引线更频繁地骨髓抑制比其他JAK抑制剂。JAK1的抑制已与增加的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的水平相关的8，24，27，28，29，30 ，虽然这些返回到正常值后1-3个月。我们还可以观察到肝酶，肌酸磷酸激酶和肌酐水平的短暂升高，在停药后可以逆转。24，27，28，31 TYK2活性的丧失可以增加重度皮肤感染的风险疱疹病毒，葡萄球菌，和分枝杆菌。32 由于其最小的全身吸收，局部JAK抑制剂的安全性优于口服药物。9，33，34，35这些试剂已被用作乳膏和软膏，并在脂质体底座和可引起皮肤刺激和毛囊炎取决于所使用的车辆。ruxolitinib乳膏的一项研究报道了红斑的出现（72％），色素沉着和短暂痤疮。33 皮肤病中的JAK抑制剂在各种炎症性皮肤病中均已观察到JAK / STAT通路的失调，健康和受影响的皮肤活检组织中JAK的表达均存在差异。36 JAK分子在表皮，真皮或银屑病，皮肤性红斑狼疮，坏疽性脓皮病，特应性皮炎和斑秃中均过表达。除狼疮外，这些疾病的表皮中36 JAK3表达显着增加，就局部用JAK3抑制剂的使用而言，对治疗具有潜在的影响。例如，局部托法替尼已被用于牛皮癣，斑秃，治疗37，38，39和特应性皮炎，9而局部用delgocitinib已被试用用于治疗特应性皮炎。40，41在皮肤红斑狼疮的情况下，在另一方面，增加JAK1活性已显示在真皮，和选择性JAK1抑制剂可用于治疗这种病症是有用的。42个JAK1，JAK2和JAK3在坏疽性脓皮病和特应性皮炎的真皮中过表达，因此表明泛JAK抑制剂（例如托法替尼）可能具有治疗作用。 下面，我们详细描述了JAK-STAT途径在白癜风和斑秃中的作用，并介绍了在各种研究中使用JAK抑制剂获得的结果。同样，本综述的第2部分将深入研究发病机理，并讨论JAK抑制剂在牛皮癣，特应性皮炎和其他皮肤疾病中的作用。 白癜风据报道，受白癜风影响的人皮肤中干扰素γ（IFN-γ）及其相关细胞因子CXCL9和CXCL10的水平升高。通过JAK1 / 2，43 IFN-γ和CXCL9 CXCL10，所必需的细胞毒性T淋巴细胞的募集，端部的激活转录的效应细胞中的黑素细胞的破坏（图2 ）。抑制JAK蛋白可能是治疗白癜风的有效治疗策略，从而减少CXCL9和CXCL10的产生。44，45 最近对45例用JAK抑制剂治疗的白癜风患者进行的荟萃分析显示，在57.8％的患者中，色素沉着> 50％。对于面部白癜风，这一比例达到了70％，而同时进行光疗时，这一比例达到了88.9％。46 但是，当中断用JAK抑制剂治疗时，患者会复发，这可能是由皮肤中存在自反应性记忆细胞（组织驻留记忆细胞）决定的。IL-15在白癜风表皮中的表达增加，47在维持组织驻留记忆CD8 +细胞中起关键作用，这表明它可能是白癜风患者的有效靶向治疗。48 口服托法替尼Tofacitinib（Xeljanz，Pfizer）是一种JAK1 / 3抑制剂，已被证明在病例报告或一系列白癜风病例中有效。5 mg / d的剂量可使5个月进行性白癜风的患者的脸部和手部几乎完全消失，无不良反应; 但是，暂停治疗后并不能持续改善。49在患有多灶性非节段性白癜风的患者中，他开始每天两次服用tofacitinib 5 mg，连续6个月用于治疗伴发的特应性皮炎，白癜风略有改善（白癜风面积评分指数[VASI]从基线的4.68降至5个月的3.95）。患者经历了2次上呼吸道感染1例不需要治疗的腹泻。50 用JAK抑制剂治疗的白癜风患者的重装可能需要光刺激以诱导黑素细胞迁移到表皮。在回顾性系列研究中，每天接受一次或两次接受5-10 mg托法替尼的10名患者的回顾性研究表明，仅当药物与阳光或窄带UV-B（NB-UVB）接触同时给药时，才出现色素沉着的情况。51一项多中心回顾性研究发现，用NB-UVB和托法替尼10 mg / d治疗的患者的色素沉着率高于单独使用光疗的患者（92％vs 77％）。52 已证明自身免疫反应在暴露于光的区域（响应者）和未暴露的区域（非响应者）均被抑制，因此提出了一种模型，其中JAK抑制剂抑制了亚型1辅助T细胞炎症反应和光疗可激活黑色素细胞的再生。51这种组合需要较低的曝光量。 外用托法替尼一项前瞻性研究分析了16％的托法替尼2％乳膏治疗的非节段性白癜风患者，其中13例出现了色素沉着。平均随访时间为153天（范围63-367天）。对于面部病变和费兹帕特里克IV-VI型皮肤，反应更为明显，而在非面部病变中，平均色素沉着的频率为16％。53其中一名患者出现粉刺为不良反应。 局部用托法替尼在光照下也似乎导致更多的色素沉着。每天两次两次局部用托法替尼2％乳膏联合NB-UVB每周2至4个月，治疗11例面部白癜风患者，其面部VASI评分提高了70％。虽然这些结果表明存在协同关系，但对面部白癜风的研究是必要的。54 口服鲁索替尼鲁索利替尼（Jakavi，Incyte公司/诺华），一个JAK1 / 2抑制剂，被用来治疗与男性脱发，剂量为20毫克每日两次20周斑秃和白癜风。面部色素沉着术从第12周开始，在20周时达到51％（而在基线时为0.8％）。55 外用鲁索替尼Joshipura等。56例报道，在未经光照的区域，每天两次接受ruxolitinib乳膏1.5％治疗的患者与未暴露的区域相比，其色素沉着率更高。每天两次接受ruxolitinib乳霜1.5％和可选的NB-UVB的白癜风患者，观察到总VASI评分有统计学上的显着改善，面部白癜风患者的反应尤为明显。在停止治疗后6个月维持反应。57 正在进行的临床试验（NCT04052425 58和NCT04057573 59）正在评估每日两次乳膏中1.5％ruxolitinib局部治疗白癜风的疗效和安全性，以及对不同剂量的反应（NCT03099304 60）。 其他JAK抑制剂目前正在临床试验（NCT03468855 61）中评估用于治疗非节段性白癜风的局部JAK1 / 3抑制剂（ATI-50002 ）。活性非节段性白癜风患者（NCT03715829 62）也正在评估利特西替尼（JAK3抑制剂）和布波替尼（JAK1和TYK2抑制剂）联合光疗的情况。 斑秃斑秃的发病机理很复杂。Vδ1 + T细胞可能参与了该疾病的早期阶段，因为已经观察到，受影响的毛囊和尚未受损的毛囊中的Vδ1 + T细胞数量都高得多。63还有证据表明，在动物模型中，细胞毒性CD8 + NKG2D + T细胞可能在斑秃的发病机理中起着关键作用。在这种情况下，潜在的目标可能是卵泡在生长期阶段失去免疫特权。64 CD8 + NKG2D +T细胞产生IFN-γ，与毛囊表面的受体结合并激活JAK1 / 2-STAT1途径。这反过来导致产生IL-15，该IL-15与T细胞表面的受体结合后，激活JAK1 / 3-STAT5，从而产生IFN-γ并持续炎症反应（图2）。 。65对斑秃患者的皮肤活检进行分析后发现，JAK3和JAK1和JAK2的表达较低，尽管程度较小。36同时，我们可以观察到各种细胞因子的过度调节，包括IL-2，IL-7和IL-21，它们通过JAK1 / JAK3发出信号并促进CD8 + NKG2D + T细胞的活化和存活。64 鉴于JAK在斑秃的发病机理中的作用，JAK抑制剂可证明对治疗有效。它们也可能在毛发生长素阶段对卵泡产生直接作用，从而促进重新进入毛发生长期。64 最近的一项涵盖289位斑秃患者的荟萃分析66报告说，JAK抑制剂的缓解率为72.4％，平均（SD）完成完整生长的时间为6.7（2.2）个月。口服途径比局部途径更有效，反应的可能性高4倍。病情较长的患者对JAK抑制剂的反应减弱，67且斑秃性秃发在停止治疗后3个月复发。某些区域（例如，睫毛，眉毛，胡须和体毛）生长得更快。68，69，70 口服托法替尼口服托法替尼在斑秃中的疗效首次报道于患有通用型秃头症的患者，该患者开始用托法替尼15 mg / d治疗伴发牛皮癣，并且在治疗8个月后其头发已完全长出。71响应在其它斑秃患者的自那时以来，有报道称，72一些人有伴随银屑病，73周特应性皮炎，白癜风或，50，74与这两种疾病的同时改善。 一项针对66位斑秃，脱发率超过50％，全发或全发的患者的开放标签研究随后发现，托法替尼5 mg / d每天两次，持续3个月导致了脱发工具严重程度的改变（ SALT）得分在32％的患者中介于5％和50％之间，在32％的患者中大于50％。但是，直到停止治疗后直至复发的平均反应持续时间为8.5周。据报告感染率为25.8％，主要是上呼吸道感染，尽管2例患者患有尿路感染，1例发展为支气管炎，1例患有带状疱疹感染。所有患者均无需住院。75 程等。76例报告了11例接受托法替尼治疗的全发性脱发/通用性脱发的患者，每天两次在5 mg / d至11 mg / d（延长释放）之间，平均服药时间为14.4个月（范围4.5-27个月），得分平均比基线提高了61.2％。该病在一半的患者中完全消退，其中一些患者得益于将病灶内曲安奈德联合用于难治性地区。不良反应是血脂异常，胃肠道症状和轻度痤疮。 刘等。67例患者接受了90例脱发性斑秃的影响的回顾性研究，这些斑秃性斑秃的头皮，全发性脱发或通用性脱发的影响≥40 mg，接受托法替尼≥5 mg每日两次单药治疗或联合泼尼松治疗至少4个月。在65名被认为是潜在缓解者的患者中，他们有10岁以下的全群性秃发/全群性秃发，SALT得分在20％中下降了> 90％，在38.4％中下降了51％-90％，在2003年下降了6％-50％ 18.5％。最常见的不良事件是上呼吸道感染，影响了28.9％的患者，尽管作者还记录了1名支气管炎患者和3例尿路感染患者。 在最近的一项针对12位中度至重度斑秃，整体秃发或通用性秃发患者的研究中，大多数情况下，为了达到缓解效果，需要将tofacitinib的剂量从5 mg / 12 h增加到10 mg / 12 h，没有增加任何不良反应。在91.7％的患者中记录了缓解，在32周时SALT得分平均降低了56.8％。但是，当在响应者中终止治疗后，观察6个月后，其值较基线值降低了50％。77已有的患者多个例子与未被治疗，中断之后保持初始响应68，78，79恢复到与基准值相似甚至更差的脱发水平。80目前尚不清楚这是否代表疾病活动的增加，或中止治疗是否会引发端粒细胞流出物，因为JAK抑制剂可促进重生子的重新进入。81 至于儿童和青少年，有报道称用托法替尼5 mg / 12 h满意地治疗了整体秃发和通用秃发，没有明显的不良反应。82，83 一项正在进行的队列研究正在评估每天两次两次的托法替尼5 mg的安全性和疗效，以及广泛的斑秃患者生活质量改变的经济影响（NCT03800979 84）。 外用托法替尼局部JAK抑制剂可能被证明是有用的，特别是对于局部斑秃的治疗。托法替尼2％局部用托法替尼每12小时可观察到头发几乎完全再生长，持续了7个月76，平均治疗7个月（范围3-11个月）后睫毛39，几乎没有完全再生长，没有不良反应。但是，一项对10名每天接受2％的托法替尼软膏治疗的患者的初步研究显示，效果差，只有3位应答者，并且在24周时SALT得分平均降低了34.6％。37观察到的不良反应是局部刺激（40％），毛囊炎（10％）和胆固醇升高（40％）。 据报道，在3-9个月的治疗后，托法替尼软膏1％-2％在一组青少年中有效，无明显不良反应。34此外，在11例儿科患者中，在脂质体碱中使用2％的托法替尼产生了不同的反应，尽管该反应在大多数情况下在美容上是可以接受的。因此，该选项可用作这些患者的辅助二线治疗。38 口服鲁索替尼每天两次口服15 mg ruxolitinib治疗血小板减少症的妇女在10个月时经历了通用秃头症的几乎完全再生长，并且在治疗50个月后仍保持了反应。85在另一例涉及斑秃和白癜风患者的情况下，每天两次使用ruxolitinib 20 mg改善病情，在4周时开始生长，在12周时显着改善。55 在一项对12名接受ruxolitinib 20 mg / 12 h治疗3-6个月的患者的研究中，有75％达到了缓解，治疗6个月后平均基线SALT评分从65.8％提高到7.3％ 。大多数缓解者的再生长为95％，在治疗4周时明显。86但是，在暂停治疗后3周，反应消失了。尽管作者还报告了一例轻度肺炎，但最常见的不良反应是上呼吸道感染。相同剂量用于治疗青春期前男性全秃。87 4个月大时，他的眉毛和头皮头发快要长大了；因此，剂量每隔一天减少至10 mg，而不会降低疗效。鲁索替尼30 mg / d也已与总秃发患者在8个月时完全再生长有关。尽管患者在开始治疗时出现短暂性贫血，但逐渐减少剂量与缓解反应无关。88 鲁索替尼20 mg每天两次和托法替尼5 mg每天两次与治疗6个月后的再生长或复发率无显着差异，而ruxolitinib的初始再生似乎更早。89 外用鲁索替尼据报道局部用鲁索替尼0.6％-2％有不同的反应。35，90在一个前瞻性1期试验，在28周时观察到的局部再生长5例在用局部鲁索利替尼1％处理的领域普秃。91 对于每天两次使用0.6％乳膏的全发性斑秃的青少年，虽然头皮只有10％的再生长，但在3个月时观察到了眉毛的完全生长。没有不良反应的报道。对于儿童，脂质体制剂更有效，尽管非脂质体制剂在美容方面更可接受。34 口服巴利替尼Baricitinib（Olumiant，Eli Lilly and Company）是JAK1 / 2抑制剂。在开始口服口服巴立替尼治疗9个月后和晚上4毫克开始治疗伴发性坎德综合症的9个月后，在患有ophiasis斑秃的患者中观察到完全再生长。92 其他JAK抑制剂一项比较每天两次两次在媒介物中治疗脱发性斑秃的delgocitinib软膏（pan-JAK抑制剂）30 mg / g的研究发现，在12周时SALT得分的降低没有统计学上的显着差异（NCT02561585）。93 在142例中度至重度秃发性斑秃患者的2A期试验中评估了ritlecitinib和brepocitinib的疗效（NCT02974868 94）。在用brepocitinib和ritlecitinib治疗6周后，SALT得分相对于基线的平均差异分别为12.44％和19.36％，而安慰剂组为1.32％。治疗24周后，在反应者中观察到完全再生长。 目前正在研究中度至重度斑秃的成年人（NCT04346316）中的另一种JAK1抑制剂（SHR0302）。95 结论JAK-STAT通路的失调可能在许多皮肤病中起作用，包括白癜风和斑秃。 口服和局部JAK抑制剂可能是治疗白癜风的有前途的选择，尽管结果表明，为了获得令人满意的结果，必须使用NB-UVB或日光进行辅助治疗。 越来越多的证据表明，JAK抑制剂可以证明在治疗斑秃方面有效，并且具有可接受的风险收益特征。评估tofacitinib，ruxolitinib和baricitinib产生可变的结果。但是，JAK抑制剂可以用作斑秃的对症治疗，因为这种情况通常在停止治疗后会复发。在局部疾病，口服治疗的不良反应以及儿童的情况下，用JAK抑制剂进行局部治疗可能被证明是一种替代选择。 JAK抑制剂也已经用于治疗其他皮肤病，例如牛皮癣和特应性皮炎。这些条件将在本综述的第2部分中进行深入研究。
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发表于 2021-4-10 16:22:44
