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迷茫的生活 · 发表于 2023-5-26 13:18:38

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安立玺荣联合长庚大学揭示IFN-γ在白癜风发病中的全新机制，IFN-γ抗体有望为白癜风治疗带来新的曙光

安立玺荣 2023-05-25 18:57 发表于上海

收录于合集#论文研究1个

2023年4月25日，安立玺荣生物医药联合长庚大学分子及临床免疫中心主任顾正崙教授课题组在国际前沿皮肤病杂志上Journal of Dermatological Science发表研究论文“Targeting the Elevated IFN-γ in Vitiligo Patients by Human Anti-IFN-γ Monoclonal Antibody Hampers Direct Cytotoxicity in Melanocyte”[1]。文章揭示了IFN-γ在白癜风发病机制中的关键作用，首次证明了IFN-γ能通过氧化应激相关的铁死亡直接介导患者皮肤黑素细胞死亡。该研究还发现安立玺荣自主研发的全人源抗IFN-γ单克隆抗体EI-001可以有效阻断IFN-γ造成的黑素细胞损伤和恢复其产黑色素能力，这一发现为白癜风的治疗提供了新的思路。

白癜风是一种自身免疫性皮肤疾病，全世界发病率高达1%-2%。患者皮肤中的黑色素细胞遭受自身免疫T细胞攻击，导致色素脱失而形成皮肤白斑，这个疾病会严重损害患者的外貌，影响社交自信，给患者带来精神压力。尤其有一半的患者在儿童到青少年时期就发病并长期遭受疾病的困扰，部分患者还会合并其他的自身免疫性疾病。根据统计在常见的皮肤自身免疫疾病中白癜风对患者造成最大的疾病负担。白癜风过去由于致病机制不清楚而缺乏有效的治疗药物，“易诊断，但难治愈”是白癜风诊疗最大的痛点。

越来越多的研究揭示了 IFN-γ-CXCL 9/10- CXCR3 通路相关蛋白在表皮募集并介导 CD8+ T 淋巴细胞杀伤黑素细胞在白癜风病程进展中发挥着重要的作用。（图1）[2][3][4][5]，但各种学说仍存在争议。为了进一步深入探究白癜风的发病机制以寻找更有效的治疗方法。安立玺荣生物医药与长庚大学顾正崙教授课题组，近年来一直深耕在白癜风领域，从机制研究到转化新药研发全程深度钻研，终于取得了突破性进展。

图1 IFN-γ-CXCL9/10信号轴介导黑素细胞损伤

2022年2月，课题组已在论文“Skin Interstitial Fluid and Plasma Multiplex Cytokine Analysis Reveals IFN-γ signatures and Granzyme B as Useful Biomarker for Activity, Severity and Prognosis Assessment in Vitiligo”[6]中发表了研究发现：IFN-γ、CXCL9、CXCL10和GzmB在受试白癜风患者的病变皮肤和血浆中均增高，尤其是在病变皮肤部位显著增高，可作为预测白癜风患者临床活动、严重程度和预后的生物标志物。并且IFN-γ在疾病活性和治疗反应中具有最高的预测价值（图2），支持了IFN-γ在白癜风发病机制中的关键作用理论。

图2 IFN-γ水平与疾病活动性及治疗反应的关系

在此基础上，课题组使用白癜风患者正常皮肤来源的原代黑素细胞进行了细胞试验，发现予以不同浓度的IFN-γ处理后，发现黑素细胞活性显著下降，并且具有时间和剂量依赖性。而分别单独予以CXCL9,CXCL10,CXCL11处理并没有此效应，并且以上细胞因子也不能协同增强IFN-γ对黑素细胞的抑制作用。这进一步说明，IFN-γ是导致黑素细胞活性下降的独立致病因子。

研究中还发现，IFN-γ能下调黑色素调节剂（DCT、KITLG、FZD5），使得黑素细胞产黑色素减少；并且能促进患者来源的原代黑素细胞脂质过氧化（ROS），诱导原代黑素细胞铁死亡。但予以全人源单克隆IFN-γ抗体EI-001（试验代号为2A6Q） 10ug/ml单药处理后， IFN-γ对黑素细胞活性的抑制作用减轻，产黑色素明显增多（图3）， IFN-γ导致的ROS和铁死亡也能得到逆转（图4），且流式细胞仪检测黑素细胞凋亡明显减少。这充分证明了全人源单克隆IFN-γ抗体EI-001单药治疗能够有效抑制IFN-γ引起的黑素细胞损伤和恢复产其黑色素的功能，在白癜风治疗中非常具有潜力。

图3 IFN-γ抑制黑素细胞中的黑色素产生，

EI-001(2A6Q)能逆转其抑制作用

图4 EI-001(2A6Q)治疗能逆转IFN-γ引起的铁凋亡调节因子异常，

抑制黑素细胞铁死亡

日前，抗IFN-γ单克隆抗体在临床试验中已有效用于治疗炎症反应性疾病，比如系统性红斑狼疮，克罗恩病，噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）等，且在临床观察中，具有较好的安全性和耐受性。EI-001是安立玺荣生物医药自主研发的一种全人源抗IFN-γ单克隆抗体, 其中和能力优于传统的IFN-γ单克隆抗体，目前临床I期健康受试者安全性和耐受性研究即将完成，中期报告数据理想，正在积极推动开展白癜风治疗的II期临床试验。这款白癜风治疗领域的突破性创新生物疗法，有望为白癜风

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