白癜风药物研究进展！

suoyi · 发表于 2022-11-28 19:40:26

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今年7月18日，FDA批准首款用于治疗白癜风的药物——芦可替尼（ruxolitinib），自此开启了白癜风治疗的新篇章。
白癜风（Vitiligo）是一种慢性自身免疫性疾病，全球患病率为0.5-2.0%，其特征是黑色素细胞功能性丧失导致的皮肤色素脱失。2011年，国际共识将白癜风分为非节段性白癜风（NSV）和节段性白癜风（SV）。自此，白癜风定义为所有形式的NSV（包括面部、粘膜、全身型、泛发型、混合型和罕见变体），其中全身型白癜风和肩面部白癜风是最常见的亚型。
国际共识确定的白癜风分类
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截至目前，已报道了多种导致黑色素细胞破坏的机制，包括遗传因素、自身免疫反应、氧化应激、炎症介质产生和黑色素细胞脱离。以上机制本身都不足以解释不同表型的白癜风，但公认的机制为自身免疫反应。
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白癜风的诸多发病机制（来源：Dermatology）

白癜风的传统疗法为外用皮质类固醇（TCS）和钙调神经磷酸酶抑制剂（TCI）。近几年来，JAK抑制剂和PDE4抑制剂成为了白癜风领域的热门选手，候选药物层出不穷。尤为值得祝贺的是，芦可替尼获批白癜风适应症，成为了第一款获批用于该疾病的JAK抑制剂，鼓舞了众多研究者、医生及患者。

JAK抑制剂

研究表明，IFN-γ在白癜风病灶中高表达，而IFN-γ在驱动T细胞介导的免疫反应和黑素细胞的破坏过程中起关键作用。IFN-γ可通过激活JAK-STAT信号通路促进促炎性细胞因子的表达，因此，JAK信号通路的过度激活被认为是白癜风发病和进展中涉及炎症的驱动因素。

全球在研JAK抑制剂（仅针对白癜风适应症）
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来源：医药魔方Nextpharma数据库

芦可替尼

芦可替尼是由Incyte开发的一款JAK1/JAK2抑制剂，可通过抑制JAK信号通路来治疗白癜风。2009年11月，诺华与Incyte达成协议，获得芦可替尼在美国以外地区的开发和商业化权益（仅针对血液肿瘤学适应症）。2011年11月，芦可替尼片剂首次在美国获批上市，商品名为Jakafi，用于治疗中高危骨髓纤维化。随后陆续扩展适应症至移植物抗宿主病（GVHD）和真性红细胞增多症。

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2017年3月，芦可替尼片剂首次在国内获批上市，用于中高危骨髓纤维化患者，治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状。

后来，Incyte又开发了芦可替尼乳膏，该产品于2021年9月获批上市，商品名为Opzelura，用于12岁及以上轻中度特应性皮炎（AD）患者，成为FDA批准的首个外用JAK抑制剂。今年7月，芦可替尼乳膏在美国获批用于白癜风。

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批准主要基于两项关键III期临床试验（TRuE-V1和TRuE-V2）的结果。结果显示，在第24周，芦可替尼组29.9%的患者面部白癜风严重指数相对基线改善≥75%（F-VASI75），而安慰剂组这一比例为7.5%（TRuE-V1）和12.9%（TRuE-V2）。此外，在治疗第52周时，芦可替尼组约50%的患者达到了F-VASI75。
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2022年4月，Incyte与Maruho达成协议，授予后者芦可替尼乳膏及其未来其它局部制剂在日本的开发、生产和商业化权益。
乌帕替尼
乌帕替尼是艾伯维自主研发的一种JAK1抑制剂，于2019年8月首次获批上市，用于中重度类风湿性关节炎。临床前研究显示，乌帕替尼对JAK1的抑制效力高于JAK2、JAK3和TYK2。
除此之外，乌帕替尼获批的适应症还有中重度特应性皮炎、银屑病关节炎、中重度溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎及非放射学中轴型脊柱关节炎。
2021年6月，艾伯维在美国临床试验官网上登记了一项单臂II期临床试验（N=185），旨在评估乌帕替尼治疗白癜风患者的疗效和安全性。主要终点为F-VASI评分变化。该试验预计于2023年5月完成。此外，据艾伯维官网消息，乌帕替尼用于治疗白癜风的III期临床试验也已开展。
利特昔替尼和brepocitinib
利特昔替尼是辉瑞开发的一种JAK3抑制剂，可特异性与JAK3特有的残基CYS-909产生共价相互作用。今年9月，辉瑞在中美欧同步提交了利特昔替尼用于治疗12岁及以上斑秃患者的上市申请。
2022年6月，辉瑞与Roivant宣布合作成立新公司Priovant，并许可其两款在研产品（JAK1/TYK2抑制剂brepocitinib和TYK2抑制剂ropsacitinib）的全球开发权及其在美国和日本的商业化权。
据美国临床试验官网信息，辉瑞于2021年2月完成了利特昔替尼和brepocitinib治疗白癜风的IIb期临床试验（N=366）。结果显示，第24周，利特昔替尼组和brepocitinib组的F-VASI评分相比安慰剂组显著改善。
Ivarmacitinib
Ivarmacitinib（SHR0302）是恒瑞开发的一款JAK1抑制剂。2018年1月，Arcutis与恒瑞达成协议，获得该产品在中国以外地区的开发和商业化权益。该产品最初剂型为片剂，后来Arcutis开发了其软膏形式ARQ-252并于2020年4月将其推进临床（ARQ-252-205研究），用于慢性手部湿疹。
2020年12月，恒瑞在国内启动了SHR0302碱软膏用于治疗白癜风的II/III期临床试验，预计纳入300例患者，目前仍在招募中。
2021年3月，Arcutis启动了ARQ-252用于白癜风的IIa期试验（ARQ-252-213研究），但该试验在2021年7月被终止。Arcutis表示，根据该试验和ARQ-252-205研究的结果，ARQ-252的配方不佳，导致其无法充分被皮肤吸收而影响了药效，因此决定提前终止试验并研发新的配方。

PDE4抑制剂

磷酸二酯酶4（PDE4）是一种细胞内酶，可增加促炎介质的产生并减少抗炎介质的产生。研究表明，PDE4与多种炎症性疾病相关，如白癜风、银屑病、特应性皮炎和COPD。

全球在研PDE4抑制剂（仅针对白癜风适应症）
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克立硼罗是Anaco（辉瑞子公司）开发的一款PDE4抑制剂。2016年5月，辉瑞以52亿美元收购该公司并获得该产品。同年12月，克立硼罗软膏获FDA批准上市，用于治疗特应性皮炎，成为首个抑制皮肤PDE4的非甾体类外用药物。2020年7月，克立硼罗软膏在中国获批上市，用于治疗2岁及以上轻度至重度特应性皮炎患者，并被列入国家《第二批临床急需境外新药》。
而PF-07038124是辉瑞自研的一款PDE4抑制剂，暂未披露结构。2022年9月，辉瑞启动了克立硼罗和PF-07038124治疗白癜风的II期试验，预计明年7月完成。

其它在研药物

除了JAK和PDE4外，还有一些研究较少的靶点在针对白癜风治疗进行尝试，但都在早期阶段。
其它在研药物（仅针对白癜风适应症）
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纵观全球进展，距离更多的白癜风药物问世还有很长一段路要走，而国内仅恒瑞一家遥遥领先。希望未来能够有更多的在研药物传来白癜风研究成功的喜讯，也希望有更多的药企入局该领域，为广大饱受困扰的患者带来福音！