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[编者按]：这是一篇较为深奥的医学专业文章，汇总了目前西医学对白癜风发病机制的研究成果，提出了五大假说，涉及遗传、自身免疫、氧化应激、黑素细胞损害、神经体液等。西医界侧重从这五方面尝试治疗白癜风，并收到一定疗效。但是，白癜风的病因仍不明确， 从不同角度提出的每个假说都有一定的研究和理论依据， 但都无法全面解释白癜风发病过程中的种种复杂现象，这也许与白癜风本身即是一种异质性疾病有关。当前倾向认为白癜风表皮和毛囊黑素细胞的缺失，更可能是多种不同发病机制的综合结果。病因不明，治疗就困难，白癜风发病机制的研究还任重道远。
白癜风发病机制研究进展 广州中山大学附属第一医院皮肤科 周晖，韩建德，曹光玲，章星琪
［摘要］白癜风是一种常见的皮肤色素脱失性疾病，导致皮损中黑素细胞损伤的分子机制迄今尚未明确。该病发病机制复杂，涉及遗传、免疫－炎症、氧化应激、功能性黑素细胞凋亡和（或）丢失、神经体液等假说。目前比较推崇的观点是氧化应激在遗传易感个体可能为始动因素，而固有免疫所致炎症的作用也不容忽视，这两者均可直接抑制或损害黑素细胞，并通过激发链式适应性免疫反应来清除黑素细胞，诱发白斑。
白癜风（vitiligo）是一种常见的原发性、局限或泛发性的皮肤色素脱失性疾病， 由皮肤和（或）毛囊的功能性黑素细胞的减少或丧失引起。该病患病率约为0.5%～1%，成人和儿童均可罹患，严重影响患者的美容与社交活动。迄今为此， 其病因及发病机理尚未阐明，发病机制假说主要涉及遗传、 免疫－炎症、氧化应激、神经体液等。现将相关的研究进展作一回顾。
1、遗传学研究
临床流行病学调查显示，白癜风的发生具有明显的家族聚集倾向，但其表型的传递规律并不遵守孟德尔遗传规律。国内外报道白癜风患者的家族史阳性率约为6.25%～40%，一级亲属的患病风险是一般人群的18倍，有阳性家族史的患者通常发病较早。细胞学实验亦发现患者的黑素细胞在体外培养的过程中，生长状态明显差于正常人的黑素细胞，而在改良的培养基中却能达到正常黑素细胞的生长状态，这说明来自于白癜风患者的黑素细胞因具有某些先天缺陷，从而使其不能在普通黑素细胞培养基中正常生长。全基因组扫描研究已发现多个白癜风易感基因位点；病例对照研究及家族基础的连锁不平衡研究也提出许多白癜风的候选基因，但由于存在遗传、等位基因、 临床表型的异质性，白癜风的遗传学研究假阳性与假阴性的结果并存，全面揭开病因仍有待研究。目前倾向认为：白癜风是一种受多种遗传基因共同影响同时又受多种环境因素影响的复杂疾病。
2、免疫－炎症机制
免疫干预手段如光疗、局部皮质类固醇和钙调磷酸酶抑制剂等是白癜风非手术治疗的主流方向。而且，许多实验结果表明白癜风患者存在着体液免疫、 细胞免疫、细胞因子及其受体功能的异常，以及自身免疫耐受状态的破坏， 因此免疫反应及其带来的炎症效应在白癜风发病机制中的作用毋庸置疑。白癜风发病的免疫机制假说涉及固有免疫与适应性免疫应答。 2．1 固有免疫所致炎症 研究发现白癜风患者血循环及皮损中促炎细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8表达升高， 体外实验高浓度的促炎细胞因子可致黑素细胞功能抑制，如黑素与黑素合成相关的转录因子表达下调，乃至黑素细胞凋亡；而另有实验发现，调控炎症反应的Th17细胞与活化的树突状细胞浸润白癜风皮损， 早期抗炎治疗能有效改善人工诱导的白癜风皮损的预后，表明固有免疫应答在各种局部触发因素作用下，启动炎症反应清除黑素细胞， 可能较针对黑素细胞的适应性免疫应答在白癜风的发生发展中发挥着更为重要的作用。 此外有报道提出抗炎药物美满霉素、阿司匹林能成功阻止白癜风病情发展，这些都提示抗原非特异性的固有免疫应答很可能是白癜风患者有先天缺陷的黑素细胞发生损害的始动因素， 白癜风的发生与抗原非特异性的炎症密切相关，固有免疫所致炎症很可能是白癜风免疫发病机制的重要组成。 2．2 适应性免疫所致炎症 临床研究发现，自身免疫性疾病患者的白癜风患病率较一般人群显著增高，反之亦然；而同种异体骨髓移植可使白癜风发生转移， 或诱发移植后白癜风。 体液免疫方面，50%～93%白癜风患者血清中可检测到抗黑素细胞的抗体， 这些抗体可通过免疫复合物激活补体和（或）抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，导致白癜风皮损中黑素细胞减少或消失；细胞免疫反应方面，患者进展期皮损边缘与体液循环中均可分离出针对黑素细胞相关抗原的特异性CD8+ 细胞毒性T细胞；另外，调节性T细胞的失调，也可能是打破黑素细胞自身抗原耐受而诱发白癜风的原因之一。 尽管许多研究肯定了具抗原特异性的适应性免疫应答所衍化的自身免疫在白癜风黑素细胞炎症损害中具有重要作用， 但迄今为止，白癜风自身抗原与标志疾病活动度的自身抗体尚未明确，多数学者倾向认为自身免疫很可能是“果” 而不是“因”，比如它可在固有免疫应答导致非特异性黑素细胞炎症损害后克隆扩增，发挥抗原特异性的免疫－—炎症清除效应，协同固有免疫参与黑素细胞的损害。
3、氧化应激机制
（编者注：氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)产生过多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤，产生疾病。） 氧化应激平衡是人体重要的自稳机制， 冗余的氧化应激产物可通过对黑素细胞的直接毒性作用、 干扰表皮细胞生物喋呤代谢、 抑制细胞黑素合成酶功能等多种途径损伤或破坏黑素细胞，影响黑素代谢，甚至黑素细胞的存亡。 研究发现，白癜风患者血液中谷胱甘肽过氧化物酶明显下降，表皮内存在高浓度的过氧化氢（H₂O₂），过氧化氢酶活性下降，6，7－生物喋呤高浓度积聚，而白癜风患者黑素细胞的抗氧化能力减弱， 对高浓度过氧化物的敏感性增高。有学者提出白癜风患者体内氧化应激的失衡很可能源自表皮细胞中组成与功能均有异常的心磷脂， 它能导致线粒体电子传递链活性下降， 继而诱导活性氧族（ROS）过度产生，介导胞膜脂质过氧化乃至黑素细胞死亡。 目前倾向认为，体内氧化－抗氧化系统失衡很可能是白癜风患者的始动因素， 循环及表皮局部微环境中大量聚集ROS，引起氧化应激，严重的氧化损伤一方面可造成黑素细胞损伤或破坏，另一方面可导致细胞膜或细胞器的膜蛋白结构与功能障碍， 继而暴露隐蔽肽段、释放隐蔽抗原或产生新的自身抗原，打破机体的免疫耐受，诱发免疫反应，引起免疫损伤。
4、功能性黑素细胞缺失学说
4．1 黑素细胞凋亡机制的失调 用荧光素末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记（TdT-mediateddUTPnickendlabeling，TUNEL）检测具有白癜风表型的Smyth鸡原位细胞的凋亡，发现凋亡细胞数明显高于对照组，且凋亡程度与色素脱失的情况平行，提示凋亡和黑素细胞的缺失有关。而免疫组化及免疫印迹的方法显示白癜风患者黑素细胞上抗凋亡分子B细胞淋巴瘤－2（B- celllymphoma2，Bcl-2）的表达水平低于正常对照者，因此有学者提出Bcl-2介导的抗凋亡途径的功能异常使黑素细胞易于死亡，继而导致白癜风。另有学者发现，白癜风皮损中表皮角质形成细胞较外观正常皮肤更易发生凋亡， 提出角质形成细胞凋亡时细胞因子的分泌异常可促进黑素细胞的凋亡， 这在白癜风发生发展中也许具有更为重要的作用。 由于白癜风患者的黑素细胞较正常对照者的黑素细胞是否更易于凋亡存在不同的研究结果，细胞凋亡假说目前仍存在争议。 4．2 黑素细胞丢失（melanocytorrhagy） 实验表明，白癜风患者的正常皮肤接受摩擦后24小时内，黑素细胞出现于皮肤基底层上的各层中，包括棘层、颗粒层，甚至角质层；而正常人皮肤却没有明显变化。于是有学者推测白癜风皮损中黑素细胞的减少或消失是由于其穿越表皮而丢失， 这可能源于黑素细胞与基底膜、角质形成细胞内在的粘附缺陷。这一学说，对解释白斑常发生在外伤部位及活动性白癜风的Koebner现象有其合理的一面，但亦尚未能明确它到底是“因”还是“果”。
5、神经体液学说
临床见到的节段型白癜风的皮损常沿神经呈节段性分布， 且实验发现白癜风皮损区肾上腺素受体反应性增加，汗腺及血管结构功能发生改变；白斑区可见到自主神经变性、 再生及真皮雪旺氏细胞基膜增厚；活动期白癜风患者儿茶酚胺代谢产物在血浆及尿中高表达，多巴胺代谢产物、去甲肾上腺素以及肾上腺素代谢产物的尿排泄也增加， 提示交感神经功能障碍对节段型白癜风的发病有一定的作用。另有实验发现去甲肾上腺素、肾上腺素、乙酰胆碱等在体外能抑制黑素细胞合成黑素， 有学者提出神经末梢分泌的某些化学介质如去甲肾上腺素、乙酰胆碱或其他物质可能损伤黑素细胞或抑制其功能。
总之，目前研究倾向认为白癜风是一种黑素细胞发生学上即有缺陷的个体在各种内外环境因素的作用下出现功能性黑素细胞的损害， 继而被免疫清除的色素脱失性皮肤病。白癜风的病因尚不明确， 从不同角度提出的假说都有一定的依据， 但都无法全面解释白癜风发病中的种种复杂现象， 这也许与白癜风本身即是一组异质性疾病有关，当然更可能的情况是白癜风皮损是由多种内外因素共同所致。目前比较推崇的观点是氧化应激在遗传易感个 体很可能是始动因素， 但固有免疫所致炎症的作用也不容忽视。今后的研究若能明确氧化压力或抗原非特异性的炎症是如何始动黑素细胞的损害， 将有助于进一步开展白瘢风的靶向治疗。
(摘自《皮肤性病诊疗学杂志》2012年4月第19卷第2期)
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发表于 2014-9-24 14:09:19
楼主
还是收藏
发表于 2014-9-24 15:13:29
