在特应性皮炎，白癜风和脱发症中使用针对JAK / STAT通路的药物的作用域研究！

leyilie874

• [url=]安娜·蒙蒂利亚[/url]（[url=] Ana M. Montilla[/url]）
• [url=]弗朗西斯科戈麦斯-加西亚[/url]，
• [url=]佩德罗·J·戈麦斯·阿里亚斯[/url]（[url=] PedroJ.Gómez-Arias[/url]）
• [url=]JesúsGay-Mimbrera[/url]，
• [url=]豪尔赫·埃尔南德斯·帕拉达[/url]（[url=] JorgeHernández-Parada[/url]）
• [url=]Beatriz Isla-Tejera[/url]和
• [url=]胡安·鲁阿诺[/url]
  

[size=1.6]皮肤科和治疗学 卷 9， 页数655 – 683（2019）引用本文

介绍

JAK / STAT信号通路参与免疫介导的炎性皮肤疾病特应性皮炎（AD），白癜风和斑秃（AA），在开发治疗药物时代表了潜在的靶标。到目前为止，尚未批准靶向该途径的药物用于治疗皮肤病。我们审查了在上述疾病中阻断JAK / STAT途径的药物的使用。

方法

先验协议已发布。我们使用了乔安娜·布里格斯学院审稿人手册方法进行了审稿，并使用PRISMA范围审稿扩展（PRISMA-ScR）报告结果。两名研究人员于2019年4月以三步法搜索了MEDLINE，EMBASE，CINAHL，Scopus和Web of Science数据库。

结果

包括96个主要的多中心观察性研究（分别针对AA，白癜风和AD的研究分别为66、10和20）。Tofacitinib和ruxolitinib主要用于这三种疾病，AD也使用upadacitinib，abrocitinib，baricitinib，cerdulatinib，delgocitinib，gusacitinib用于AD，而baricitinib，PF-06700841和PF-06651600用于AA。所有AD患者均得到改善，而白癜风患者和AA患者显示出不同的反应，包括无反应的病例。所有药物和疾病的安全性特征均相似，主要包括轻度或无不良事件。

结论

针对JAK / STAT途径的药物用于治疗AD，白癜风或AA的药物的功效和安全性的证据正在增加，但仍然是低质量的。

介绍

免疫介导的炎症性皮肤病是一组经常相关的疾病，包括特应性皮炎（AD），白癜风和斑秃（AA）等。AD是与皮肤屏障功能障碍，强烈的瘙痒和湿疹性皮肤病变有关的慢性炎性皮肤病。在工业化国家，其估计患病率在儿科人群中为15–30％，在成年人群中为2–10％[ 1 ]。白癜风是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是通过细胞介导的免疫作用破坏了黑素细胞，导致皮肤色素沉着，影响了全世界1-2％的人口，包括儿童和成人[ 2]。AA是一种多因素自身免疫性疾病，其中免疫介导的毛囊破坏与遗传易感性导致无疤痕性脱发，典型特征是脱发斑块可覆盖整个脱发的头皮或全身性脱发[ 3 ] 。它是最常见的自身免疫性疾病具有大约2％的终生风险之一[ 4，5 ]。

这三种疾病在患者中引起的生命质量显著损伤和从它们相关的症状衍生标记心理痛苦和相关的高度可见的皮肤状况[柱头6，7，8 ]。不能完全避免这种深远的影响，因为当前现有的疗法疗效有限且不能免除不良副作用，这就是进行进一步研究的原因。

由于多种分子参与其发病机理，分子细胞生物学的进一步知识使得设计针对信号通路调控关键靶点的新药成为可能。从这个意义上讲，Janus激酶（JAK）和信号转导和转录激活（STAT）蛋白（JAK / STAT）途径是少数多效途径之一，可用于转导涉及细胞增殖，分化，迁移，和凋亡[ 9 ]。人们认为，JAK途径在炎症过程中起重要作用，因为它们参与了50多种细胞因子和生长因子的信号传导，其中许多因子驱动免疫介导的疾病。

JAK家族由四种类型的细胞质酪氨酸激酶组成：JAK1，JAK2，JAK3和TYK2 [ 10 ]。STAT是级联[ 11 ] 的另一个基本组成部分，其中有七个不同的子类型（STAT1，STAT2，STAT3，STAT4，STAT5a，STAT5b和STAT6）。在被JAK磷酸化后，STAT易位至细胞核以诱导特定基因的转录（补充材料的图S1）。JAK / STAT途径的改变与AD，白癜风和AA的病理生理有关。实际上，一些分子，例如白介素（IL）-2及其家族，IL-23，干扰素α[ 12 ]和IL-17 [ 13已通过直接或间接调节该途径证明了它们在皮肤病发展中的重要性。因此，通过选择性抑制一种或多种（托法替尼，JAK1和JAK3； ruxolitinib，baricitinib，JAK1和JAK2）JAK蛋白[ 14 ]通过选择性抑制一种作用于该途径的药物[ 14 ]。15 [ 15 ]有望用于治疗上述疾病[ 14 ]（补充材料表S7）。

到目前为止，还没有JAK / STAT抑制剂已经被批准用于皮肤病学疾病的治疗，虽然其中一些（鲁索利替尼和托法替尼）的其它疾病，如骨髓纤维化和类风湿性关节炎[使用16，17 ]。但是，这些药物的标签外使用在治疗包括AA，AD和白癜风在内的各种皮肤疾病中显示出可喜的结果。拓宽我们对这些药物的功效和安全性概况及其在皮肤病学中的应用的认识，对于建立其风险与收益的平衡至关重要。

范围评估是一种科学方法论，旨在解决探索性研究问题，其目的是绘制与定义的区域或领域相关的关键概念和差距[ 18 ]。用于治疗AA，AD和白癜风的JAK抑制剂的开发仍处于早期阶段。为了避免进行旨在回答特定问题的研究所需的大量努力，我们认为有必要回顾迄今为止的文献。因此，我们进行了范围界定研究，以概括总结迄今为止提出的有关在JAA / STAT途径抑制剂治疗AA，AD和白癜风疾病中使用的所有可用证据。

方法协议和注册

我们根据最近发布的先验协议[ 19 ] 进行了范围界定审查。遵循了乔安娜·布里格斯研究所进行范围界定审查的方法[ 20 ]，并使用了最近的系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）范围界定审查的扩展（PRISMA-ScR）提出了结果[ 21 ]。

文献检索和资格标准

补充方法（补充材料）中广泛描述了文献检索策略和资格标准。

数据图表

此评论的相关信息已提取并汇总在由两名评论者开发的数据图表中。研究的特征，包括有关作者，出版年份，国家，研究设计，注册，利益冲突（COI）和资助的信息，分别显示在AA，AD和白癜风的表格中。研究的流行病学方面，包括基于研究类型（实验性或观察性）和亚型，研究人群，样本量以及对每种疾病的药物疗效和安全性评估（干预类型，收集比较者，干预的持续时间，剂量，结果和不良事件并显示在表格中。最后，

结果报告

全面搜索的结果显示在PRISMA流程图中。我们将提取的数据分为以下几类：适应症，作用机理，功效和安全性，并为每个类别提供了清晰的解释。最后，范围界定审查的结果以图表形式和表格形式以描述形式给出，并附有关于结果与审查目标和问题之间关系的叙述性摘要。

遵守道德准则

本文基于先前进行的研究，不包含任何作者对人类参与者或动物进行的任何研究；因此，不需要机构委员会的道德批准。

协议与概述

我们在BMJ公开赛上发布的计划搜索策略与最终报告的评审方法进行了比较。没有发现差异。

结果

从2197篇关于在皮肤病中使用JAK / STAT靶向药物的文章（EMBASE + MEDLINE 1108; EMBASE 1048; MEDLINE 41）中，筛选出重复项并根据标题，摘要和关键字选择研究后，有116项研究符合以下标准全文审查（图  1）。其中，有95篇文章符合入选标准，在审查这些研究的参考文献后，其中一篇被纳入。因此，最终在范围界定审查中分析了96项研究，其中分别包括描述AA，AD和白癜风的66、20和10个报告。补充材料表S2和S3中列出了所有包含和排除原因的文章参考清单。

图。1

                               
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PRISMA流程图

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使用JAK抑制剂的作图研究特应性皮炎

二十研究[ 22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41 ]，包括1851年与AD患者发表从2015年到2019年，作为大会摘要（n  = 11）或科学手稿（n = 9）（补充材料表S4和S8）。先前有7项研究（35％）在公共注册表中注册了先验协议。16个（80％）是多中心研究，涉及多达38个不同机构。每篇文章的平均作者和隶属关系分别为7（范围3–18）和6（范围1–38）。16篇文章（80％）至少有一位在一家制药公司工作的作者，每篇文章平均有5位作者（范围0-16）。八项研究（40％）声明一个或多个作者存在利益冲突（CoIs），而另一篇文章（5％）否认有任何CoI，而11篇论文没有提及CoI（55％）。仅在七篇文章（35％）中详细介绍了与资金来源相关的披露，包括公共来源（n  = 1），药品来源（n = 5）或无（n  = 1）。

白癜风

10项研究[ 42，43，44，45，46，47，48，49，50，51 ]其包括62名白癜风患者2015年10月和2018年6月之间已作为满手稿（Ñ  = 7），全文的出版物在大会上展示的摘要（n  = 2）或字母（n = 1）（补充材料表S5和S8）。只有三项研究（30％）具有先验方案。六个（60％）是多中心研究，最多有四个中心参与。每篇文章的平均作者和隶属关系分别为5（范围2-13）和2（范围1-4）。来自制药行业的作者参与了三项研究，平均每位作者为一（范围为1-2）。三项研究（30％）声明存在作者的CoI，五篇文章（50％）声明没有CoI，而另两篇文章（20％）没有此信息。资金来源在五篇文章中进行了描述（占50％），并分为公共来源（n  = 3），公共来源和药品来源（n  = 1）或没有（n  = 1）。

斑秃

六十六个研究[ 49，50，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114 ]，其包括950例AA中2013年5月和2019年5月之间公布为全篇（Ñ  = 39），字母（Ñ  = 14），或全文的出版物会议上提交的摘要摘要（n  = 11）（补充材料表S**S8）。其中，有16项研究（24.2％）先前已发表或注册了先验方案。大部分研究是在美国进行的（n = 41）和37个研究（56％）是涉及多达五个机构的多中心研究。每篇文章的作者人数为1到15，平均为4。只有17项研究在其作者中声明了CoI，而29项研究表明没有CoI，而20篇文章未提及该主题。共有32篇手稿提供了有关资金来源的信息，其中15篇来自公共资源，一份来自学术和制药业，还有16篇未获得任何资金。

JAK抑制剂治疗的有效性和安全性的证据特应性皮炎

鉴定了20项关于JAK抑制剂用于治疗AD的研究，其中四项遵循观察性设计（两个病例报告和两个病例系列），十六项遵循实验性设计（I期和13期II期RCT）（表  1个）。观察研究的持续时间为6到10个月。I期RCT研究进行了7天，II期RCT进行了4-16周。综述的文章探讨了多种药物的功效和安全性，例如托法替尼（三种全身，三种局部用药），upadacitinib（五种全身性），鲁索替尼（三种局部用药），阿布西替尼（两种全身用药），古萨替尼（一种全身用药，delgocitinib） （一个局部用药），baricitinib（一个全身用药）和cerdulatinib（一个局部用药）。使用几种经过验证的量表评估疗效结果，例如湿疹面积和严重程度指数（EASI），瘙痒症数字量表（NRS）评分，研究者的整体评估（IGA），体表面积（BSA），特应性皮炎指数的严重程度评分（ SCORAD）或面向患者的湿疹测量（POEM）。

表1特应性皮炎的主要临床研究特征

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实验和观察研究均证明所有功效终点均得到显着改善。此外，一些研究评估了停药后的复发率。大多数研究没有报告不良事件。据报道，大多数为轻度上呼吸道感染，鼻咽炎，AD恶化，丹毒，头痛，恶心，腹泻，白细胞计数减少（中性粒细胞减少，淋巴细胞减少）或轻度高血压。有四个严重不良事件的报告：带状疱疹相关性脑炎，阑尾炎，冠状动脉炎和皮肤感染。

白癜风

我们确定了关于在白癜风治疗中使用JAK抑制剂药物的十项研究。其中有七个是观察性的（四个病例报告，三个病例系列），而三个是开放性实验研究（表  2））。对于观察性研究，研究长度为3至10个月；对于实验性研究，研究长度为5至13个月。关于药物和给药途径，有七篇文章涉及托法替尼（三剂全身用药，一剂局部用药，三剂全身/局部用药），三篇文章涉及鲁索替尼（两剂局部用药，一剂全身用药）。七项研究（五项观察性研究，两项实验性研究）将色素沉着变化的百分比（或BSA降低的百分比）设置为主要终点。在专门研究了面部色素沉着术的17名患者中，有14名（82％）表现出不同程度的反应。关于身体色素沉着，在27例患者中进行了评估，其中13例（48％）有所改善。同时，有五名患者在阳光暴晒的地方进行了优先的治疗。三项研究（一项观察性研究，两项实验）将改善白癜风面积评分指数（VASI）评分作为其主要目标。这些研究发现，在20例患者中，有14例（70％）的VASI评分有所改善，尽管程度有所不同，其中1例仅显示出轻微改善。总体而言，在20例患者中有14例（70％）对ruxolitinib有反应，在16例患者中有11例（68％）对tofacitinib有反应。

表2白癜风的主要临床研究特征

[size=1.4]全尺寸表

不良事件虽然很少见，但轻微，包括应用部位刺激，毛囊炎，高血压，上呼吸道感染，带状疱疹感染，食欲增加，体重增加或腹泻。

斑秃

选择了针对AA的JAK / STAT途径的药物的66项研究（表  3）。他们大多数遵循观察性设计（30例病例报告和23例病例系列）。还有13个实验研究（7个开放标签，1个I期，5个II期RCT）。观察和实验研究都持续了3个月至3年。大多数手稿集中于托法替尼（41例，局部3例），鲁索替尼（9例，局部2例）或托法替尼和鲁索替尼（4例均为局部和/或全身性）治疗。发现了两项针对Baricitinib（全身性）的研究，以及针对PF-06700841和PF-06651600（两种双重TYK2 / JAK1和JAK3 / TYK2家族激酶抑制剂）的研究。

表3斑秃的主要临床研究特征

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疗效结果主要通过实验研究中的脱发工具严重程度（SALT）评分来衡量，而毛发再生长百分比，至少50％再生长成就或通过Skindex-16评分评估的HRQoL用于确定观察性研究中的治疗效果。在大约50％的患者中观察到头发再生长，有些研究发现至少50％的头发再生长。一些研究发现，头发再生长的中位数频率为50.5％（2–90％），平均响应时间为4.2（范围为1–9）个月。在某些情况下，停药后观察到复发。在所有AA研究中，JAK抑制剂通常是安全的且耐受性良好。报告的不良事件包括轻微的细菌性皮肤感染，周围水肿，痤疮样爆发，上呼吸道或泌尿道感染，病毒感染，扁桃体炎，过敏，肺炎，

讨论区调查结果摘要

这是第一次范围回顾，总结了有关AD，白癜风和AA患者使用JAK抑制剂药物的现有证据。我们的结果提供了更多关于当前疗法未涵盖的特定治疗需求与这些疾病在制药公司研发渠道中的战略价值之间差距的见解。

在系统地审查针对AD，白癜风和AA使用JAK靶向药物的证据后，发现了一些模式。大多数综述性研究均与AA病相关，仅发现了几篇有关白癜风的已发表研究。在这两种情况下，研究均遵循观察性设计，大部分是小病例系列。此外，他们主要使用全身性药物，其中最常用的JAK抑制剂是托法替尼，然后是鲁索替尼。尽管有一些计划或进行中的AA早期RCT，但没有白癜风研究与任何当前或已完成的RCT相关。在研究中，对治疗的反应差异很大。在大多数白癜风研究中，有50％的患者出现了积极的治疗反应，尤其是在阳光暴晒的地区。但是，未使用标准化方法评估疗效，多数情况下随访时间少于6个月。在机管局的研究中，经常使用有效量表（SALT），并且随访时间比白癜风研究的更长。我们在许多AA研究中注意到了两种对JAK抑制剂反应的观察结果：首先，许多达到治疗效果的患者需要扩大治疗规模或延长治疗时间；其次，在许多情况下，停药后失去了已达到的效果。当我们观察到不同试剂对不同疾病的反应不同时，我们将考虑根据其致病特征在不同疾病中选择某些特定类型的JAK / STAT。最后，已发表的AD研究数量介于白癜风和AA之间，且大多与I / II期RCT相关，涉及多达七个药品/制药公司，共招募2098名患者。与用于AA和白癜风的方法相比，已实施改进的方法程序（即，为每个研究使用几种标准化工具）来更严格地评估AD研究的疗效和安全性结果。研究主要是多中心和多学科的，尤其是与AA有关的研究，因为它们涉及最多的医学专业，并且在更多的国家中进行，其中大多数是发达国家，并且主要以美国为代表。私人资金来源稀缺，大多数研究都从公共来源获得资金支持，也没有获得任何资金支持。利益冲突很小。与用于AA和白癜风的方法相比，在AD研究中更严格地评估疗效和安全性结果）。研究主要是多中心和多学科的，尤其是与AA有关的研究，因为它们涉及最多的医学专业，并且在更多的国家中进行，其中大多数是发达国家，并且主要以美国为代表。私人资金来源稀缺，大多数研究都从公共来源获得资金支持，也没有获得任何资金支持。利益冲突很小。与用于AA和白癜风的药物相比，在AD研究中更严格地评估疗效和安全性结果）。研究主要是多中心和多学科的，尤其是与AA有关的研究，因为它们涉及最多的医学专业，并且在更多的国家中进行，其中大多数是发达国家，并且主要以美国为代表。私人资金来源稀缺，大多数研究都从公共来源获得资金支持，也没有获得任何资助。利益冲突很小。因为它们涉及最多的医学专业并且在更多国家/地区进行，其中大多数是发达国家，主要以美国为代表。私人资金来源稀缺，大多数研究都从公共来源获得资金支持，也没有获得任何资金支持。利益冲突很小。因为它们涉及最多的医学专业，并且在更多国家/地区进行，其中大多数是发达国家，主要以美国为代表。私人资金来源稀缺，大多数研究都从公共来源获得资金支持，也没有获得任何资金支持。利益冲突很小。

一些因素可能解释了临床需求和药物治疗方案之间的差异：患病率，疾病负担和当前的治疗选择。白癜风和AA的患病率低于AD。与白癜风相比，AD和AA的疾病负担更高。在这三种情况中的任何一种中，治疗选择均未明确针对。但是，与AA和白癜风相比，AD的治疗方法更多。这些事实可以解释为什么与AA和白癜风相比，大多数制药行业对开发临床试验更感兴趣，以评估在AD情况下​​使用不同药物进行靶向治疗的临床试验。与AA相关的疾病负担的增加可能解释了许多医生发起的标签外观察性研究。

优势与局限

几年前，发表了有关在皮肤疾病中使用JAK抑制剂的可用数据的系统综述[ 115 ]。近日，关于JAK抑制剂两篇系统的评论发表，他们都集中在AA患者，其中包括30项研究[ 116，117 ]。在使用MeaSurement工具评估系统评价（AMSTAR）2仪器评估了这些评价之后[ 118]，我们发现他们对结果的总体信心非常低（数据未显示）。这些评论有多个重要缺陷，并且没有提供可用研究的准确而全面的摘要。也有一些与本征方法学质量较低的非系统评价或约JAK抑制剂为AA，AD，和白癜风文献评论，它们都与系统评价[比较119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134 ]。

与上述所有方法相反，我们的研究是根据在研究进行之前发布的先验方案中计划的方法进行的。该方法遵循最新的范围界定审查指南，并且每个阶段至少有两名研究人员参加。在必要时与作者联系以澄清有关原始数据的某些详细信息。报告基于PRISMA范围界定审查的扩展的建议。但是，由于资金和时间限制，只允许将以英语发表的研究纳入我们的分析。即使我们认为文献检索已经完成并且三阶段检索方法的执行将相关论文的潜在损失降至最低，但仍有可能遗漏了一些手稿。另外，即使与作者联系，也无法从我们审阅的某些文章中获得所有缺失的数据或澄清较差的数据。在以摘要形式发表的研究中，这一点尤其重要，我们也没有排除。此外，由于这些研究的观察设计和观察研究的高比例以及功效终点和结果报告的多样性，大多数此类选定的研究质量低下，这迫使我们将信息组织和分析为更广泛和较不详细的类别。由于从搜索中提取了大量信息，并且所纳入研究的设计不同，因此我们无法进行包含单个患者的分析。最后，就偏见风险，

研究差距

与针对JAK / STAT途径的药物在AD和白癜风治疗中的使用有关的研究很少，这与在AA中使用这些药物的大量可用信息形成了鲜明的对比。根据GRADE系统对证据质量进行分级，大多数经过审查的研究都是观察性的，这转化为低质量的证据[ 117 ]。除此之外，大多数纳入研究的结果都没有在公共资源库中发布先验设计，这可能会增加偏差风险并降低分析透明度，从而限制了结果的有效性和可重复性。因此，未来的研究应着重于提高研究质量，以获得可用于临床实践的可靠证据。

考虑到这些局限性，将JAK抑制剂用于AD，白癜风和AA的治疗是有希望的。大多数患有AD的参与者的状况都有一定程度的改善，而在白癜风和AA研究中，可以识别出反应者和非反应者。鉴于某些白癜风患者在接受JAK抑制剂治疗时会在阳光照射的区域中进行优先治疗，因此与这些药物相比，对这些患者进行紫外线照射和这些药物的同时或相继治疗可能会带来更大的改善。在所有研究的疾病中，对tofacitinib和ruxolitinib的缓解率相似，而其他药物（upadacitinib，baricitinib，cerdulatinib，abroticinib，delgocitinib，和gusacitinib）稀缺，因为应用的研究较少。必须就最佳方法（结果，经过验证的量表和评估时间点）达成共识以衡量疗效，这将允许比较研究之间的结果，尤其是在白癜风和AA的情况下，以及AD的情况要小一些程度。总体而言，即使不是完全没有不良事件，JAK抑制剂药物也显示出短期可接受的安全性。但是，还需要进一步的III / IV期RCT，以确保这些药物更准确的疗效和安全性。实际上，目前在ClinicalTrials.gov中注册了几种有关AA，AD和白癜风治疗的JAK抑制剂的RCT方案，

结论

使用针对JAK / STAT途径的药物治疗皮肤病（例如AD，白癜风和AA）的证据正在增长，但仍主要集中在观察或早期实验研究上。尽管现有结果令人鼓舞，但仍需要进一步研究以确保这些药物的功效和安全性参数最适合在临床实践中使用。这些临床试验研究应通过改进设计，量表标准化和结果测量时间来提供更准确的结果。

九儿

每一个字都认识，组合起来看不懂。触及我的知识盲区了……

leyilie874

机翻的，其实我也看不太懂

臭虫13

我就是看看哪个行家翻译好，我坐享其成的

无恙

好！

牛蛙

继续期待吧！