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积累有关细胞和分子途径的数据有助于开发针对皮肤炎症和自身免疫的新型治疗策略。例子是牛皮癣和特应性皮炎，这两种临床和免疫学上明确定义的疾病。在这里，一方面阐明关键致病因素，例如IL-17A / IL-23，另一方面阐明IL-4 / IL-13，深刻地改变了我们的治疗方法。关于细胞内途径和控制因素的知识正在将我们的注意力转移到新的可药物分子上。多种细胞因子受体通过Janus激酶（JAK）以及相关的信号转导子和转录激活子（STATs）发出信号。抑制JAK可以同时阻断多种细胞因子的功能。因此，JAK抑制剂（JAKi）逐渐成为一类新型药物，在皮肤病学中可以全身性地用作口服药物或局部用药。业已证明，抑制JAKs可有效治疗各种皮肤疾病。最近，第一批口服JAKi被批准用于治疗类风湿关节炎和银屑病关节炎。当前，正在研究JAK / STAT途径的多种抑制剂用于皮肤疾病，例如斑秃，特应性皮炎，皮肌炎，移植物抗宿主病，化脓性汗腺炎，扁平苔藓，红斑狼疮，牛皮癣和白癜风。在这里，我们旨在讨论皮肤病学中JAKi的免疫学基础和发展阶段。最近，第一批口服JAKi被批准用于治疗类风湿关节炎和银屑病关节炎。目前，正在研究JAK / STAT途径的多种抑制剂用于皮肤疾病，例如斑秃，特应性皮炎，皮肌炎，移植物抗宿主病，化脓性汗腺炎，扁平苔藓，红斑狼疮，牛皮癣和白癜风。在这里，我们旨在讨论皮肤病学中JAKi的免疫学基础和发展阶段。最近，第一批口服JAKi被批准用于治疗类风湿关节炎和银屑病关节炎。目前，正在研究JAK / STAT途径的多种抑制剂用于皮肤疾病，例如斑秃，特应性皮炎，皮肌炎，移植物抗宿主病，化脓性汗腺炎，扁平苔藓，红斑狼疮，牛皮癣和白癜风。在这里，我们旨在讨论皮肤病学的免疫学基础和发展的当前阶段。
介绍皮肤疾病的分类及其治疗选择正变得越来越复杂。虽然很长一段时间以来，病变皮肤的形态在疾病分类和治疗程序中都很突出，但我们现在拥有对分子过程进行深入分析的方法学以及负责病理生理变化的免疫模式分析的方法。这些进步显着扩大了我们在皮肤病学上的治疗范围。皮肤活检的深入分析使我们能够定义病理生理因素，例如细胞因子，受体或信号分子，它们最终以不同的水平存在于不同的皮肤疾病中（[color=rgb(213, 68, 73) !important]1 – [color=rgb(213, 68, 73) !important]3）。这最终导致确定新的靶标，并且，如果这些靶标是可治疗的，则将导致新的治疗方法。前述方法的一个显着实例是开发用于治疗牛皮癣（PSO）的单克隆抗体（mab）和小分子的治疗品种。传统上，PSO用局部皮质类固醇或二环烷醇，光疗或免疫抑制药（例如环孢霉素）治疗。如今，患有这种慢性炎症性疾病的患者经常使用生物制剂治疗，无论是第一代（抗TNF）还是第二代（抗IL-17 /抗IL-23）（[color=rgb(213, 68, 73) !important]4 – [color=rgb(213, 68, 73) !important]7）。近年来，我们进一步的炎症性皮肤病，如红斑狼疮（LE），扁平苔藓（LP）或特应性皮炎（AD）更好的理解也导致了新的治疗策略（开发[color=rgb(213, 68, 73) !important]8 - [color=rgb(213, 68, 73) !important]11）。同时，我们对蛋白质在激活的细胞因子受体的细胞内效应传播中的作用有了更多的了解（[color=rgb(213, 68, 73) !important]12）。同样，当我们关注PSO时，富马酸二甲酯或apremilast等小分子是直接或间接干扰信号传导途径的细胞内作用化合物的很好例子（[color=rgb(213, 68, 73) !important]13）。最近，已将直接与细胞因子受体直接连接的信号蛋白的首批抑制剂引入临床，用于治疗银屑病关节炎（托法西替尼）和类风湿关节炎（托法西替尼和巴利替尼）的患者。这些抑制剂靶向所谓的Janus激酶（JAKs），JAKs是四个蛋白质家族：JAK1，JAK2，JAK3和TYK2（[color=rgb(213, 68, 73) !important]12）。这些蛋白质通过激活称为信号转导子和转录激活子（STAT）的胞浆内转录因子来调节炎症过程。一旦被激活，这些蛋白质形成二聚体，易位到核中并正或负调节的数千种不同的基因的表达（[color=rgb(213, 68, 73) !important]12，[color=rgb(213, 68, 73) !important]14）（[color=rgb(213, 68, 73) !important]图1中）。由于JAK抑制不仅限于口服口服全身药物，而且已被开发为局部治疗选择，因此不足为奇的是，JAK抑制剂在皮肤科医生中受到越来越多的关注，并已作为各种系统和/或局部治疗选择进行测试皮肤疾病（[color=rgb(213, 68, 73) !important]15）。 图1
图1。JAK / STAT途径的示意图以及JAK抑制药物的作用。细胞因子与受体的结合（依赖于JAK / STAT途径进行信号转导）导致JAK和STAT蛋白磷酸化。后者二聚化，易位进入细胞核并调节炎症因子的表达。JAK抑制剂（JAKi）可防止JAK磷酸化和STAT激活。Figure是在Biorender.com的帮助下创建的。
JAK家族及其功能1966年，最初由Krebs和Fischer的工作确定了蛋白激酶及其关键酶活性的重要性，他的研究表明磷酸化是细胞生理机制的重要作用（[color=rgb(213, 68, 73) !important]16）。蛋白质激酶的主要功能是将磷酸基团从三磷酸腺苷（ATP）或三磷酸鸟苷（GTP）转移到其蛋白质靶标氨基酸的羟基上（[color=rgb(213, 68, 73) !important]12）。这种机制对于缺乏内在酶活性的细胞因子受体也很重要（[color=rgb(213, 68, 73) !important]图2）。原则上，细胞因子与其受体的结合通常会引发炎症信号（[color=rgb(213, 68, 73) !important]图1）。由中央白介素（IL）（例如IL-2，IL-6，IL-12，IL-21，IL-22，IL-23）或干扰素（例如IFN-γ）组成的一大类细胞因子与所谓的I型和II型细胞因子受体（[color=rgb(213, 68, 73) !important]图2）。这两种受体类型均缺乏固有的酶活性，并且强烈依赖JAK进行信号转导（[color=rgb(213, 68, 73) !important]17）。结合后，募集的JAK会从细胞膜启动一条信号通路，最终应终止于细胞核：I型和II型细胞因子受体进行寡聚化，导致JAK募集，JAK会（自动）磷酸化酪氨酸残基，包括受体内的酪氨酸残基。链条（[color=rgb(213, 68, 73) !important]图1）。STAT蛋白将陆续被募集，然后与磷酸化的残基结合并由于JAK的磷酸化而被激活。现在活化的STAT蛋白经历二聚化。这最后一步使STAT蛋白能够转运到细胞核中并调节基因表达（[color=rgb(213, 68, 73) !important]14）。有趣的是，大多数细胞因子受体利用JAK的组合来发挥作用。因此，这可能会妨碍针对单个JAK的想法，而是倾向于在某些设置下使用pan-JAKi的原理。但是，应该考虑到毒性可能会限制强而普遍的JAK封锁（[color=rgb(213, 68, 73) !important]表1）。
图2
图2。JAKi对I型和II型细胞因子受体的选择性。JAKi显示出不同的阻断细胞因子受体信号传导的能力。例如，Pan-JAK抑制剂具有广泛的抑制作用，而选择性靶向JAK3或TYK2的药物则具有更有限的作用方式（+，抑制；-，无抑制）。Figure是在Biorender.com的帮助下创建的。
表格1
表1。在JAK抑制剂治疗下观察到的某些不良反应。
人类和小鼠的JAK缺乏症在编码JAK的基因发生突变的患者或携带JAK突变的小鼠中，可以观察到JAK的关键作用及其功能的相关性。在这里，我们将简要概述在人类中或通过对小鼠进行基因操作而发现的JAK的某些功能丧失（LOF）突变。小鼠中JAK1或JAK2的功能缺失分别导致围生期或胚胎致死性。同样，也没有描述有关JAK1或JAK2蛋白缺乏的个体的报道，这表明功能性JAK1和JAK2是胚胎发育和存活所必需的。相比之下，JAK3基因敲除（KO）小鼠和TYK2 KO小鼠都是可行的。JAK3在免疫细胞中广泛表达。因此，JAK3 KO小鼠的T和B细胞数量大幅减少，残留的免疫细胞显示出受损的活性，[color=rgb(213, 68, 73) !important]18）。与这些发现一致，JAK3基因内的突变可以存在于人类的严重联合免疫缺陷综合症（SCID）（[color=rgb(213, 68, 73) !important]19，[color=rgb(213, 68, 73) !important]20）。SCID患者的外周血缺乏T，NK和B细胞。这种突变的结果是，这些患者不断面临细菌，真菌或病毒感染的风险（[color=rgb(213, 68, 73) !important]21）。对淋巴细胞的破坏性作用解释了JAK3在淋巴细胞生物学中的关键作用。JAK3是唯一能够磷酸化携带γc受体的受体的JAK蛋白，该受体链仅由IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15和IL-21的受体使用（[color=rgb(213, 68, 73) !important]20）。TYK2基因中的LOF突变甚至比JAK3突变少（[color=rgb(213, 68, 73) !important]22）。报道携带突变的少数患者显示出对感染的敏感性增加，例如严重的皮肤感染。TYK2 LOF突变实质上会阻断IL-12，IL-23和I型IFN（IFN-α/β）受体的信号转导，从而导致IFN-γ + Th1反应减弱，并可能导致IL-17 + Th17反应减弱（[color=rgb(213, 68, 73) !important]23）。同样，TYK2 KO小鼠对上述刺激反应有缺陷，巨噬细胞活性受损，病毒和细菌感染的风险增加（[color=rgb(213, 68, 73) !important]24）。基于JAK3在造血系统中的选择性表达和功能，早期研究集中于选择性JAK3抑制剂的产生。但是，进入临床实践的首批抑制剂的选择性低于预期。JAK3抑制剂托法替尼显示出对JAK1的额外活性，并在一定程度上对JAK2具有活性。相反，baricitinib是JAK1 / JAK2抑制剂。但是，即使这些选择性较低的JAKi似乎也具有可接受的毒性。然而，药理化学领域中的最新努力表明，可以产生具有改善的选择性的JAKi。例如，最近几年已经合成了具有高选择性的第二代JAK3抑制剂（[color=rgb(213, 68, 73) !important]25 – [color=rgb(213, 68, 73) !important]28）。来自已发表研究和正在进行的临床试验的累积数据将表明，哪种类型的JAK阻滞剂（低选择性或高选择性化合物）将改善皮肤疾病而不会引起重大副作用。 在皮肤科中使用JAKi的合理性患病皮肤中炎症的持久性强烈依赖于细胞因子，免疫细胞和组织细胞之间的相互作用，这些细胞传播不同的炎症级联反应。近年来，已经深入阐明了皮肤中的某些免疫过程，例如PSO或AD。这些发现导致了治疗方法的彻底改变。基于我们对PSO和AD中免疫机制的更好理解，已开发出多种靶向细胞因子和小分子的单克隆抗体，它们干扰细胞内信号传导途径。在这种情况下，它是不奇怪的是JAKI越来越多的关注为炎症性皮肤病的治疗（[color=rgb(213, 68, 73) !important]15，[color=rgb(213, 68, 73) !important]29，[color=rgb(213, 68, 73) !important]30）。与通过静脉内或皮下注射靶向细胞因子的生物制剂不同，JAKi通过口服或局部给药靶向细胞因子信号传导。如通过全身性JAK抑制所观察到的，后一种应用方式可最大程度降低副作用的风险（[color=rgb(213, 68, 73) !important]表1）。而且，如长期使用局部皮质类固醇激素所观察到的，外用JAKi不承担皮肤萎缩或毛细血管扩张的风险。在以下各段中，我们旨在介绍JAKi在皮肤病学中的当前位置，重点是根据[color=rgb(213, 68, 73) !important]临床临床试验.gov上宣布的试验，JAKi至少处于II期研究的炎症性皮肤病。 斑秃斑秃（AA）是脱发的最常见免疫学原因（[color=rgb(213, 68, 73) !important]31）。机管局可以影响成年人和儿童。尽管某些种族比其他种族受感染的频率更高，但该疾病并不偏爱某些头发类型或颜色（[color=rgb(213, 68, 73) !important]31）。突然脱发是机管局的标志。在大多数情况下，它出现在头皮或胡须的圆形良好边界区域。机管局最终可能导致头皮的所有毛发脱落（全秃），或者以最严重的形式导致全身的毛发脱落（全秃）（[color=rgb(213, 68, 73) !important]31）。经常地，所述疾病是伴随着特应性皮炎或其他自身免疫性病症，如自身免疫性甲状腺炎（[color=rgb(213, 68, 73) !important]32，[color=rgb(213, 68, 73) !important]33）。AA是由毛囊的免疫特权状态的丧失决定的，然后这些毛囊会受到自身反应性CD8 + T细胞和NK T细胞的攻击。值得注意的是，毛囊已发展出不同的机制来维持其特权的免疫状态。例如，它们表达诸如转化生长因子（TGF-）β1和TGF-β2，α黑素细胞刺激激素（α-MSH）和巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）之类的分子，这些分子阻碍T细胞和NK T细胞功能的激活（[color=rgb(213, 68, 73) !important]31）。另外，遗传背景在AA中起着重要作用。研究表明，AA家族史阳性的患者预后较差，并且表现出顽固的病程，通常对任何治疗均无反应（[color=rgb(213, 68, 73) !important]34）。全基因组关联研究（GWAS）显示，可能与AA的发病机制有关的多种易感基因座的存在，如编码HLA，ULB1，IL12RA和PTPN22的基因（[color=rgb(213, 68, 73) !important]35）。ULB1编码与NKG2D细胞活化有关的配体，在C3H / HeJ小鼠中已显示该配体负责破坏毛囊（[color=rgb(213, 68, 73) !important]36）。最近的发现增加了证据，表明JAK在AA的发病机理中起着至关重要的作用。用靶向IFN-γ，IL-2和IL-15的单克隆抗体处理经皮肤移植的C3H / HeJ小鼠的收件人小鼠，每种均可预防严重AA的发展（[color=rgb(213, 68, 73) !important]36）。此外，邢等。结果显示，AA患者和实验性AA小鼠模型的磷酸化STAT蛋白（尤其是STAT1，STAT3和STAT5）的水平升高。这些STAT蛋白在IFN-γ，IL-2和IL-15信号的下游被激活。当使用C3H / HeJ小鼠，与JAK1 / JAK3i托法替尼或与JAK1 / JAK2i baricitinib从脱发和托法替尼的局部应用保护全身治疗的实验模型中刺激头发再生在C3H / HeJ小鼠（[color=rgb(213, 68, 73) !important]36，[color=rgb(213, 68, 73) !important]37）。另外，三名AA患者接受了JAK1 / JAK2抑制剂鲁索替尼的口服治疗。这种治疗方法导致CD8 + NKG2D +细胞减少，AA迅速改善（[color=rgb(213, 68, 73) !important]36）。此外，影响IL2RA基因表达的microRNA 似乎与AA发病机制有关（[color=rgb(213, 68, 73) !important]38）。尽管给出了用JAKi治疗AA的基本原理，但JAKi治疗AA的临床研究仍处于早期阶段（[color=rgb(213, 68, 73) !important]图3）（[color=rgb(213, 68, 73) !important]39）。需要从第2期和第3期研究获得的数据来阐明JAKi对AA患者的临床影响（[color=rgb(213, 68, 73) !important]表2；[color=rgb(213, 68, 73) !important]图3）。JAKi治疗AA的一些初步临床经验已经发表，并且似乎很有希望（[color=rgb(213, 68, 73) !important]40 – [color=rgb(213, 68, 73) !important]42）。口服鲁索替尼治疗后，在12名接受治疗的患者中，有9名患者的头发再生长，而没有引起严重的不良事件。ruxolitinib对JAK1 / JAK2的抑制作用降低了病变皮肤中细胞毒性标志物的表达和IFN-γ的表达（[color=rgb(213, 68, 73) !important]43）。同样，肯尼迪·克里斯平（Kennedy-Crispin）等人。报道了每天两次接受托法替尼5 mg治疗的一部分AA，全AA或全AA患者的头发再生长。在这项研究中，仅记录了低度感染（[color=rgb(213, 68, 73) !important]表1）。但是，中断治疗后，对头发再生长的积极作用就消失了（NCT02197455和NCT02312882）（[color=rgb(213, 68, 73) !important]44）。最近发表的病例系列还报道了终止托法替尼后AA患者脱发反弹的现象（[color=rgb(213, 68, 73) !important]45）。这些第一体验，通过使用口服或外用JAKI，分别为（成人随后的研究和儿童证实[color=rgb(213, 68, 73) !important]46 - [color=rgb(213, 68, 73) !important]49）。目前，正在进行各种双盲安慰剂对照的II期和III期试验，以测试口服和局部JAKi在AA中的疗效和安全性，从而强调了人们对这些化合物的兴趣（[color=rgb(213, 68, 73) !important]表2）。机管局这种有希望的方法的一个告诫是，初步的经验是，口服JAKi的作用似乎是及时受到限制的，并且据报道，在许多患者中，停止药理学JAK抑制后会再次出现脱发（[color=rgb(213, 68, 73) !important]50）。
图3
图3。JAKi在皮肤病学中的功效。该方案总结了所指出的皮肤疾病的功效水平（以颜色表示）和证据水平（以圆圈大小表示）。在疾病中，II / III期研究的结果已发布，因此，JAKi在病例系列或单个病例报告中的评估被省略。该方案改编自Eyerich等。（1）。AA，斑秃；AD，特应性皮炎；DM，皮肌炎; GVHD，移植物抗宿主病；LE，红斑狼疮（对皮肤病变的功效）；LPP，扁平苔藓；PSO，牛皮癣；PsA，牛皮癣关节炎；S'S，干燥综合征；SScl，全身性硬化；SAR，结节病；VIT，白癜风；（L），左；和（R），圆圈的右半部分。
表2
表2。在斑秃JAKI的临床试验方案，并根据亚型ClinicalTrials.gov的。
特应性皮炎特应性皮炎（AD）是一种常见的皮肤慢性疾病，严重损害患者的生活质量。儿童和青少年的AD患病率较高，但该病可在任何年龄出现。临床上，AD的特征是存在瘙痒性湿疹性病变，通常在弯曲部位（[color=rgb(213, 68, 73) !important]8）。在将近80％的AD患者中，由于编码丝聚蛋白（FGN）的基因中的LOF突变，皮肤的完整性发生了变化。FGN表达受损会促进表皮水分流失，从而导致干燥症和湿疹。皮肤屏障失调以及“特应性”细胞因子环境增加了皮肤被细菌或病毒感染的风险（[color=rgb(213, 68, 73) !important]51）。从历史上看，AD被认为是Th2为主的疾病。但是，越来越多的证据表明，AD的免疫环境不仅由Th2细胞和相关细胞因子（IL-4，IL-5，IL-10，IL-13和IL-31）定义，而且还由与之相关的细胞因子定义。其他Th细胞应答，例如IFN-γ（Th1）时，IL17，或IL-22（Th17细胞）和IL-33（警报素）（[color=rgb(213, 68, 73) !important]8，[color=rgb(213, 68, 73) !important]52 - [color=rgb(213, 68, 73) !important]56）。抗IL-4Rα的单克隆抗体Dupilumab已在许多患者中显示出疗效，并且是首个被批准用于AD的药物（[color=rgb(213, 68, 73) !important]57）。然而，AD中的细胞因子微环境似乎很复杂，并且患者在不同阶段似乎表现出不同的细胞因子特征。几个单克隆抗体是同相的2/3的发展，包括单克隆抗体中和IL-13（川隆单抗和金珠单抗），IL-31（nemolizumab）（[color=rgb(213, 68, 73) !important]58 - [color=rgb(213, 68, 73) !important]60），和IL-33（etokimab）（[color=rgb(213, 68, 73) !important]61）。正在AD患者中测试其他细胞因子的中和作用，包括secukinumab和ustekinumab，分别针对IL-23A / IL-12的IL-17A和p40亚基的单克隆抗体。鉴于与AD炎症过程有关的细胞因子的多样性，人们对JAKi的兴趣与日俱增，这可能同时干扰多种细胞因子的信号传导（[color=rgb(213, 68, 73) !important]62）。迄今为止，Tofacitinib和Baricitinib是AD中研究最好的JAKi（[color=rgb(213, 68, 73) !important]63）。JAK1 / JAK3i托法替尼消除了IL-4信号传导和Th2细胞的分化（[color=rgb(213, 68, 73) !important]64）。口服托法替尼已被证明是有效的患者的中度至重度AD（[color=rgb(213, 68, 73) !important]65，[color=rgb(213, 68, 73) !important]66）和局部托法替尼是有效的温和形式的AD（的[color=rgb(213, 68, 73) !important]67）。后一种制剂在局部AD治疗中特别受关注，后者主要基于局部皮质类固醇或钙调神经磷酸酶抑制剂（[color=rgb(213, 68, 73) !important]67）。JAK1 / JAK2i baricitinib也正在AD患者中进行测试。Guttman-Yassky等。研究表明口服巴立替尼2或4 mg可以大大改善AD，帮助患者避免长期使用局部皮质类固醇激素（[color=rgb(213, 68, 73) !important]68）。其它化合物，如JAK1i oclacitinib或当在小尺寸的群组（口服给药泛JAKI JTE-052显示出效力[color=rgb(213, 68, 73) !important]69，[color=rgb(213, 68, 73) !important]70）。目前，两项不同的III期研究正在研究口服Baricitinib作为AD单一疗法的疗效和安全性。正在临床研究AD的其他全身应用JAKi包括JAK1抑制剂upadacitinib（[color=rgb(213, 68, 73) !important]71）和PF-04965842。针对成人和儿童AD进行测试的局部应用JAKi包括pan-JAKi delgocitinib（LEO124249）（[color=rgb(213, 68, 73) !important]表3）。使用局部JAKi时没有严重副作用的阳性结果可以极大地帮助年轻患者，因为局部皮质类固醇和全身性免疫抑制药物的应用通常不稳定。
表3
表3。JAKi测试了特应性皮炎。
皮肌炎皮肌炎（DM）是一种AB介导的自身免疫性疾病，其影响皮肤和肌肉与variating程度（[color=rgb(213, 68, 73) !important]72，[color=rgb(213, 68, 73) !important]73）。复杂的自动Ab曲线（[color=rgb(213, 68, 73) !important]74）有助于诊断DM并估计疾病过程中发生远处器官受累的风险，例如肺，喉，胃肠道或心脏。成人DM常与恶性肿瘤有关（[color=rgb(213, 68, 73) !important]75）。病理生理学还不完全清楚，然而多的研究表明通过IFN-γ产生Th1细胞在DM（发挥了关键作用[color=rgb(213, 68, 73) !important]72，[color=rgb(213, 68, 73) !important]76，[color=rgb(213, 68, 73) !important]77）。在DM的标准治疗方案包括高剂量皮质类固醇，非类固醇免疫抑制剂等硫唑嘌呤和经常需要额外的静脉内免疫球蛋白（IVIG）（[color=rgb(213, 68, 73) !important]73，[color=rgb(213, 68, 73) !important]78）。另外，与疾病相关的癌症的诊断和治疗很重要。最近，不同的病例报告和小病例研究显示，鲁鲁索替尼或托法替尼治疗后顽固性慢性DM阳性结果（[color=rgb(213, 68, 73) !important]79 – [color=rgb(213, 68, 73) !important]82）（[color=rgb(213, 68, 73) !important]图3）。值得注意的是，JAKI似乎对在DM（肺部受累具有积极效果[color=rgb(213, 68, 73) !important]79，[color=rgb(213, 68, 73) !important]82 - [color=rgb(213, 68, 73) !important]84），通常代表高风险死亡率并发症。目前正在对10例顽固性DM（NCT03002649）的小患者进行托法替尼的疗效研究（[color=rgb(213, 68, 73) !important]表4）。如果JAKi可以以有限的毒性改善非癌症相关的DM，那么这种治疗选择将有所帮助，并避免长期长期使用大剂量皮质类固醇。
表4
表4。JAKi试验在皮肌炎患者中进行。
移植物抗宿主病继发于造血干细胞移植或输注供体淋巴细胞后，格拉夫－宿主－宿主疾病（GVHD）是一种严重但常见的全身性反应（[color=rgb(213, 68, 73) !important]85）。它是由宿主抗原激活的供体T淋巴细胞引起的。GVHD期间可能会影响不同的器官，皮肤是最常见的目标器官之一。皮肤GVHD以急性和/或慢性形式存在。急性（aGVHD）的临床特征是斑丘疹，弥漫性红斑皮肤区域，最终可在全身性红皮病中汇聚（[color=rgb(213, 68, 73) !important]86）。慢性GVHD（cGVHD）表现出异质的临床表现，可以从急性形式发展而来。病变通常表现为LP样或硬皮病样病变，但该疾病的表现形式也不同，类似于PSO或毛发角化病（[color=rgb(213, 68, 73) !important]86）。在免疫学上，皮肤的aGVHD显示T细胞浸润主要由Th2型细胞组成。相反，在cGVHD中，皮肤含有丰富的1型和17型细胞浸润液。外周血，慢性GVHD患者呈现Treg细胞较低的数字和它们的转录因子FOXP3的表达被强烈降低（[color=rgb(213, 68, 73) !important]87，[color=rgb(213, 68, 73) !important]88）。糖皮质激素，无论是局部使用还是口服，以及其他免疫抑制剂和光疗或体外光球疗法，都是治疗cGVHD的主要手段（[color=rgb(213, 68, 73) !important]89）。鉴于T细胞及其相关细胞因子的重要作用，JAKi的应用在理论上可能对GVHD患者有益。实验研究表明，促炎性介质如IL-**IFN-γ在GVHD的发病机理中起主要作用（[color=rgb(213, 68, 73) !important]90）。此外，在编码IL-**IFN-γ基因的多态性已经与疾病严重程度相关（[color=rgb(213, 68, 73) !important]91，[color=rgb(213, 68, 73) !important]92）。因此，崔等。结果表明，缺乏IFN-γ受体（IFN-γR）的同种异体Tconv可降低小鼠发生GVHD的风险（[color=rgb(213, 68, 73) !important]93）。他们测试了在野生型T细胞鲁索利替尼的功效在鼠2 MHC不匹配模型，显示出JAK蛋白质的抑制诱导类似于IFN-γR的遗传损失的效果的体外和体内（[color=rgb(213, 68, 73) !important]93）。其他实验研究证实JAKi像ruxolitinib（[color=rgb(213, 68, 73) !important]94）或tofacitinib可以改善甚至预防严重的GVHD（[color=rgb(213, 68, 73) !important]95）。鲁索替尼在临床前模型中的益处已转化为人类，并且在这里也显示出6例患者的GVHD改善（[color=rgb(213, 68, 73) !important]96）。关于ruxolitinib对人cGVHD的影响的初步令人鼓舞的结果后（[color=rgb(213, 68, 73) !important]97）（[color=rgb(213, 68, 73) !important]图3），不同的研究正在研究JAK抑制在a​​GVHD和cGVHD中的可能有益作用。已经启动了一项多中心，随机的2期临床试验，以测试口服鲁索替尼在类固醇难治性aGVHD中的疗效（[color=rgb(213, 68, 73) !important]98）。GRAVITAS-301研究（NCT03139604）在一项随机，双盲安慰剂对照的3期研究中，研究了依他替尼（一种JAK1抑制剂）在急性GVHD中的疗效。目前正在cGVHD中研究该化合物以及ruxolitinib和baricitinib（[color=rgb(213, 68, 73) !important]表5）。最近，itacitinib甚至进入了两项I期研究，以预防细胞干移植后预防GVHD（[color=rgb(213, 68, 73) !important]表5）。
表5
表5。临床试验根据在移植物抗宿主病使用JAKI clinicaltrials.gov。
化脓性汗腺炎化脓性Hidradenitis（HS）（也称为反痤疮）是一种慢性衰弱性炎症性皮肤病，经常发生在有大量卵泡的皮肤区域（[color=rgb(213, 68, 73) !important]99）。该疾病的特征是滤泡管阻塞，导致局部细菌增多。这个过程演变成囊肿破裂和局部组织炎症（[color=rgb(213, 68, 73) !important]99）。值得注意的是，潜在的皮肤发炎过程可能先于细菌的积累。例如，这可能是由诸如吸烟和肥胖等行为因素触发的，这通常会使HS的病程恶化（[color=rgb(213, 68, 73) !important]99）。此外，HS患者经常在γ分泌酶编码基因PSEN中携带突变（[color=rgb(213, 68, 73) !important]100）。由于通过在HS细菌发挥的重要作用，第一线治疗是基于与抗炎性质（抗生素治疗[color=rgb(213, 68, 73) !important]101，[color=rgb(213, 68, 73) !important]102）。但是，最近的研究阐明了存在于HS皮肤炎症环境中的细胞因子的作用，这些因子显示IL-17A，IL-26，IFN-γ，IL-27和IL-β的过表达，并同时下调IL- 22（[color=rgb(213, 68, 73) !important]103，[color=rgb(213, 68, 73) !important]104）。这使研究人员的重点从细菌的作用转移到了HS中细胞因子的功能上。抗TNF的单克隆抗体Adalimumab是首个被批准用于治疗HS的生物学药物（[color=rgb(213, 68, 73) !important]105）。靶向细胞因子如IL-1或IL-17 / IL-23已被报道具有混合的结果（[color=rgb(213, 68, 73) !important]37，[color=rgb(213, 68, 73) !important]106）或目前正在深入的临床研究中。鉴于细胞因子在HS发病机理中至关重要，因此抑制JAK / STAT通路可以帮助同时调节炎症因子（如IL-6或IL-23）的表达。诸如NCT03607787和NCT03569371之类的临床研究正在评估HSB中的JAK1抑制剂INCB054707的安全性（[color=rgb(213, 68, 73) !important]表6）。
表6
表6。根据化脓性汗腺炎上JAKI试验clinicaltrials.gov。
扁平苔藓LP是皮肤和粘膜的常见炎性疾病，临床上以在表面呈网状呈现白色特征的多边形丘疹为特征（Wickham striae）。通常，口腔受到LP（OLP）（[color=rgb(213, 68, 73) !important]107）的影响。LP很少会影响头皮，LP睑板（LPP）或指甲（LP指甲）（[color=rgb(213, 68, 73) !important]107）。这种炎性疾病的一个典型特征是组织学表现为密集的T细胞浸润，呈条带状分布（类苔质浸润）（[color=rgb(213, 68, 73) !important]10）。由于LP经常表现出挑战性的慢性顽固性病程（尤其是OLP），并且传统的治疗方法疗效有限，因此需要新的治疗方法。LP的治疗主要基于口服或局部糖皮质激素，光疗，类维生素A或免疫抑制药物，例如环孢素或甲氨蝶呤（[color=rgb(213, 68, 73) !important]107）。有越来越多的证据表明，LP是Th1的驱动的疾病（[color=rgb(213, 68, 73) !important]10，[color=rgb(213, 68, 73) !important]108，[color=rgb(213, 68, 73) !important]109），尽管Th17细胞相关的细胞因子也已经在LP（报告[color=rgb(213, 68, 73) !important]110 - [color=rgb(213, 68, 73) !important]112）。最近的一项研究表明，T细胞浸润表现出大量的Th1 / Tbet +细胞和IL-17A +的存在。细胞，位于表皮的基底细胞下方（[color=rgb(213, 68, 73) !important]10）。对皮肤自身抗原具有反应性的外周Th1 / Th17细胞进一步突显了LP的提议的自身反应性病理生理学（[color=rgb(213, 68, 73) !important]10）。最后，IL-17或IL-23的治疗性阻断似乎是治疗LP的一种有前途的方法（[color=rgb(213, 68, 73) !important]11）。LP皮肤中IFN-γ的优势表明JAK抑制可能是一种治疗选择。一项由10例接受口服托法替尼作为单一疗法或辅助疗法治疗的LPP患者的回顾性研究显示，在8/10例患者中临床疗效参差不齐（[color=rgb(213, 68, 73) !important]113）。根据[color=rgb(213, 68, 73) !important]clinicaltrials.gov，研究NCT03697460正在测试的鲁索利替尼霜LP的功效（[color=rgb(213, 68, 73) !important]表7）。对于患有类固醇难治性LP变异的患者，JAKi可能是一种治疗选择。考虑到托法替尼对指甲PSO的有益作用（[color=rgb(213, 68, 73) !important]114），可以想象对指甲LP可能产生相似的作用。由于指甲LP非常疼痛且结疤，因此将来应解决此问题。
表7
表7。在JAKi的扁平苔藓上进行试验。
红斑狼疮红斑狼疮（LE）是一种严重的慢性自身免疫性Ab介导的疾病，临床表现多样，临床病程难治。该疾病以患全身性LE（SLE）的患者脸上出现蝴蝶样皮疹而广为人知（[color=rgb(213, 68, 73) !important]115）。基于不同的亚型，LE可以局限于器官皮肤或表现出在多个器官处表现的全身性病程（[color=rgb(213, 68, 73) !important]115）。环境和行为因素（例如吸烟或日晒）和遗传因素都将在LE的发病机理中发挥作用（[color=rgb(213, 68, 73) !important]115 – [color=rgb(213, 68, 73) !important]117）。肠道病原体以及细菌和病毒刺激可能会引发疾病（[color=rgb(213, 68, 73) !important]118）。在LE中，有证据表明多种细胞因子（例如IL-16，IL-17，IL-18和TNF）与炎症过程有关。无论如何，I型干扰素被认为在LE发病机理中起主要作用（[color=rgb(213, 68, 73) !important]119）。后者的细胞因子家族强烈依赖于JAK / STAT途径进行信号传递（[color=rgb(213, 68, 73) !important]图2）。此外，STAT蛋白的作用已被广泛研究（[color=rgb(213, 68, 73) !important]120）。已经在小鼠和人类中分析了STAT1在LE中的关键作用。在MRL / lpr小鼠模型中，STAT1在B细胞和T细胞中均过表达。该小鼠模型中的STAT1基因沉默（STAT1 -/-）伴随CD4 +的减少产生IFN-γT细胞，较轻的肾炎病程和自体抗体水平显着下降（[color=rgb(213, 68, 73) !important]121 – [color=rgb(213, 68, 73) !important]123）。在像小鼠一样被诊断为LE的人类中，STAT1在T细胞和B细胞中过表达。STAT1水平与临床疾病活动性以及IFN-γ诱导基因的表达水平相关（[color=rgb(213, 68, 73) !important]124 – [color=rgb(213, 68, 73) !important]126）。另外，STAT3和STAT4似乎与LE的发病有关。缺乏STAT3的似乎是在LE小鼠模型的保护（[color=rgb(213, 68, 73) !important]127，[color=rgb(213, 68, 73) !important]128）。在MRL / lpr LE易发性小鼠中，用tofacitinib治疗导致自体抗体产生减少，肾炎和皮肤炎症改善。同样，两种不同的LE小鼠模型在用JAK2抑制剂CEP-33779处理后，几种细胞因子（IL-12，IL-17A，IFN-γ和TNF）降低，抗核自身抗体水平降低（[color=rgb(213, 68, 73) !important]129）。但是，在人类中，JAK1抑制剂GSK2586184在SLE患者的小型研究中显示无效（[color=rgb(213, 68, 73) !important]130）。相反，已经在SLE患者的双盲，随机，安慰剂对照的2期临床试验（NCT02708095）中尝试了Baricitinib（[color=rgb(213, 68, 73) !important]图3）（[color=rgb(213, 68, 73) !important]131）。每天2或4 mg服用Baricitinib。结果表明，4 mg剂量可导致SLE的临床改善，尤其是在关节炎方面。值得注意的是，不良事件几乎与安慰剂组相当（[color=rgb(213, 68, 73) !important]132）。在撰写本文时，针对不同JAK的不同化合物正在临床研究中，以治疗SLE或盘状LE（[color=rgb(213, 68, 73) !important]表8）。
表8
表8。根据Clinicaltrials.gov，JAKi在系统性和/或盘状红斑狼疮中的临床试验。
寻常型牛皮癣PSO是一种常见的炎症性皮肤病，发病机理明确。基于近年来的研究，已经为PSO开发了许多靶向治疗方法（[color=rgb(213, 68, 73) !important]4）。典型的慢性炎症性疾病表现为红斑性斑块，斑块状斑块优先放置在伸肌部位和机械应力区域。此外，头皮，指甲和逆区域经常受到影响。在约20–30％的病例中，PSO患者也患有关节受累（银屑病关节炎，PSA）（[color=rgb(213, 68, 73) !important]4）。PSO有广泛的治疗可能性。局部治疗包括糖皮质激素，维生素D衍生物和二乙醇。尽管光疗变得不那么重要了，但广泛使用甲氨蝶呤，阿维A酸，富马酸二甲酯或前体药物等口服药物（[color=rgb(213, 68, 73) !important]4）。与许多毒性较小的替代品相比，应避免使用环孢霉素的毒性。除口服药物外，还为PSO建立了多种生物制剂（[color=rgb(213, 68, 73) !important]6）。第一代抗银屑病生物制剂靶向TNF。由于PSO被广泛接受为原型Th17驱动的疾病，因此已批准了多种第二代生物制剂。这些或中和IL-17A，结合其受体或靶标IL-23。尽管IL-17A的中和作用在大多数患者中有效，但有些患者没有反应。银屑病发病机理中涉及多种细胞因子（如IL-6，IL-22，IL-23或IFN-γ）表明，抑制JAKs可能比单抗治疗更有效。值得注意的是，STAT3是IL-23 / Th17信号传导的关键因素。活动的JAK和STAT3活跃在银屑病（通常发现[color=rgb(213, 68, 73) !important]133，[color=rgb(213, 68, 73) !important]134）。还已经在咪喹莫特（IMQ）PSO小鼠模型中研究了IL-23和Th17细胞的作用。在该模型中，通过基因靶向沉默TYK2可消除皮肤炎症（[color=rgb(213, 68, 73) !important]135）。同样，在IMQ PSO小鼠模型中，使用JAKi可以改善皮肤炎症，并伴随细胞因子水平的降低（[color=rgb(213, 68, 73) !important]136）。在人类中，克鲁格等人。结果表明，在一个小队列（n = 12）中，托法替尼（10 mg每天两次）治疗改善了PSO，并且在分子水平上伴随着磷酸化STAT1和STAT3的减少。同样，托法替尼降低了表皮厚度，减少了渗入皮肤的T细胞数量并抑制了IL-23 / Th17途径（[color=rgb(213, 68, 73) !important]137）。这些初步发现为在PSO人群中的JAKi应用铺平了道路。一项III期随机双盲安慰剂对照研究（NCT01815424）证实，在中重度PSO患者中，每日两次5或10 mg剂量的托法替尼具有疗效（[color=rgb(213, 68, 73) !important]138）。口服PSO试验（OPT）的关键I和II研究证实了口服托法替尼治疗慢性斑块PSO的积极结果（[color=rgb(213, 68, 73) !important]图3）。重要的是，只有6％的接受治疗的患者经历了不良事件（[color=rgb(213, 68, 73) !important]139）。值得注意的是，中止治疗与复发风险有关。但是，重新开始治疗可以迅速解决银屑病炎症（[color=rgb(213, 68, 73) !important]140）。另一项III期随机多中心研究表明，托法替尼10 mg每天两次的疗效与依那西普50 mg每周两次在PSO中的疗效相似（[color=rgb(213, 68, 73) !important]141）。Tofacitinib（每天5或10 mg）在指甲PSO中也是有益的（[color=rgb(213, 68, 73) !important]114）。OPAL研究表明，JAK1 / JAK3i在控制抗TNF-α治疗无效的患者中对PSA的控制非常有效。2018年，FDA批准了tofacitinib 5 mg每天两次，用于PSA的治疗（[color=rgb(213, 68, 73) !important]142）。根据这一治疗方案托法替尼似乎即使是在长期应用（有没有严重的不良事件可接受的安全性[color=rgb(213, 68, 73) !important]143，[color=rgb(213, 68, 73) !important]144）。根据tofacitinib的经验，已测试了许多JAKi作为口服药物或PSO的局部用药（[color=rgb(213, 68, 73) !important]表9）（[color=rgb(213, 68, 73) !important]145 – [color=rgb(213, 68, 73) !important]147）。到目前为止，局部JAKi对银屑病的疗效尚不令人信服（[color=rgb(213, 68, 73) !important]148 – [color=rgb(213, 68, 73) !important]150）。在一项双盲研究中，局部应用JAK1 / JAK2i ruxolitinib（1或1.5％）显示出与卡泊三烯0.005％乳膏或倍他米松二丙酸酯0.05％乳膏相当的皮肤炎症减轻效果（[color=rgb(213, 68, 73) !important]151）。口服JAKi更有希望。在一项随机，双盲，安慰剂对照的IIb期研究中，每天2、4、8或10 mg剂量的JAK1 / JAK2i baricitinib显示出对中重度PSO的治疗令人鼓舞的结果（[color=rgb(213, 68, 73) !important]152）。最后，口服化合物BMS-986165对TYK2的选择性抑制似乎是治疗PSO的另一个非常有希望的治疗选择。在II期试验中，BMS-986165在12周内每天3、6、9或12 mg给予，与安慰剂相比，PSO清除效果显着（[color=rgb(213, 68, 73) !important]153）。据[color=rgb(213, 68, 73) !important]clinicaltrials.gov上JAKI的PSO注册研究的数量正在迅速增长（[color=rgb(213, 68, 73) !important]表9）。口服和局部用药目前都在进行PSO的临床研究。这些药物包括口服化合物solcitinib，filgotinib，upadacitinib和delgocitinib（LEO124249），一种局部泛用JAKi（[color=rgb(213, 68, 73) !important]154）。选择性TYK2抑制剂PF-06826647和BMS-986165分别正在研究PSO或PSO / PSA（[color=rgb(213, 68, 73) !important]表9）。这些临床试验的预期结果将是通过口服化合物扩大PSO和PSA治疗范围的重要一步。
表9
表9。根据Clinicaltrials.gov进行的寻常型牛皮癣，牛皮癣性关节炎和反型牛皮癣的JAKi 试验。
白癜风白癜风是一种对患者有严重心理影响的皮肤疾病。该疾病的特征是由于黑色素细胞被自我反应性CD8 + T细胞破坏而出现白色的色素沉着的皮肤斑点（[color=rgb(213, 68, 73) !important]155）。迫切需要有效的治疗方案，因为目前有限的治疗方式仅对某些患者有效。目前，患有白癜风的患者要么接受局部糖皮质激素，局部钙调神经磷酸酶抑制剂（标签外）治疗，要么接受光疗（窄带UVB）治疗。另外，使用全身性给予糖皮质激素或其他免疫抑制药物。从机制上讲，I型免疫反应似乎是白癜风发展的原因（[color=rgb(213, 68, 73) !important]156 – [color=rgb(213, 68, 73) !important]159）。在病变皮肤中，发现IFN-γ的过表达（通过STAT1转换其细胞内信号），以及相关的趋化因子，如CXCL10及其受体CXCR3（[color=rgb(213, 68, 73) !important]158）。这些临床发现的生物学相关性在白癜风的小鼠模型中得到证实。例如，在易患白癜风的小鼠中输注CXCR3 -/- PMEL T细胞不会演变为表型改变。同样，通过用单克隆抗体靶向CXCL10来干扰CXCL10-CXCR3相互作用会在患有已确诊疾病的小鼠中导致白癜风逆转（[color=rgb(213, 68, 73) !important]160）。这些和其他发现有助于阐明在白癜风中占主导地位的大量免疫学因素，并强调了JAK / STAT途径及其相关因素在该疾病发病机理中的关键作用。第一个小病例系列报告来自JAKi在白癜风中的疗效（[color=rgb(213, 68, 73) !important]161）。Rothstein等。在12名患有白癜风的小组中，在20周内使用ruxolitinib 1.5％乳膏。他们报道了面部斑点的成功修复，而其他解剖部位的修复显示出好坏参半（[color=rgb(213, 68, 73) !important]162）。类似的结果与面部斑点比非面部斑点与接收2％托法替尼霜16名患者最近发表的队列研究报告的更好的反应（[color=rgb(213, 68, 73) !important]163）。一项回顾性病例研究（10例患者每天口服一次口服托法替尼5或10 mg）表明光疗与JAKi的联合治疗比JAKi单药治疗更有效（[color=rgb(213, 68, 73) !important]164）（[color=rgb(213, 68, 73) !important]图3）。这些报告表明，JAKi与紫外线照射相结合才能刺激色素沉着。目前，正在II期临床试验中研究不同的JAKi，以在白癜风患者中局部应用（[color=rgb(213, 68, 73) !important]表10）。
表10
表10。根据Clinicaltrials.gov对JAKi治疗白癜风的临床试验。
未来可能的应用JAKi的引入扩大了皮肤科医生的治疗范围，并证明了其在多种炎性疾病中的功效。迫切需要有效治疗白癜风或AA等疾病。越来越多的证据表明，系统性或局部性JAKi在治疗这些疾病中的有益作用正在累积。由于JAK / STAT信号传导途径对许多细胞因子起着至关重要的作用（[color=rgb(213, 68, 73) !important]图2），因此新型的免疫调节剂可能会有益于多种炎症性皮肤病。例如，地衣硬萎病（LSA）是与严重瘙痒和惊吓有关的皮肤和生殖器粘膜炎性疾病。许多患者对局部类固醇反应不足（[color=rgb(213, 68, 73) !important]165）。由于其经常的顽强病程，迫切需要用于LSA的新疗法。炎症因子如IFN-γ，CXCL10和CCR5在病变皮肤中高表达，表明LSA是Th1为主的疾病（[color=rgb(213, 68, 73) !important]166）。口服或局部应用JAKi可以停止LSA中的炎症回路。在JAKI的积极效果病例报告为LSA和患有其他硬化的皮肤疾病，如斑病，嗜酸细胞性筋膜炎，或全身性硬化症（有[color=rgb(213, 68, 73) !important]167，[color=rgb(213, 68, 73) !important]168）。这些结果与表明STAT3 在体内和体外激活纤维化途径中起关键作用的实验结果相符（[color=rgb(213, 68, 73) !important]169）。JAK抑制剂还可改善溃疡性结肠炎等炎症性肠病（IBD）。根据这些数据，可以认为与IBD相关的皮肤疾病，如**肿，坏疽性脓皮病（PG）或结节性红斑（EN）也可从JAKi中受益。CG表现出与克罗恩病类似的免疫学特征，其中有过度表达的IFN-γ（[color=rgb(213, 68, 73) !important]170 – [color=rgb(213, 68, 73) !important]172）。患者从药物如沙利度胺或来那度胺（CG益处[color=rgb(213, 68, 73) !important]173，[color=rgb(213, 68, 73) !important]174），其抑制Th1细胞应答（[color=rgb(213, 68, 73) !important]175）。相反，对PG和EN病变皮肤的分析显示TNF和STAT3的过度表达，后者提示在这些疾病中应用JAKi是合理的（[color=rgb(213, 68, 73) !important]176）。其它炎性疾病，这里使用JAKI似乎是合乎需要包括结节病（[color=rgb(213, 68, 73) !important]177 - [color=rgb(213, 68, 73) !important]180），和干燥综合征（SS），自身免疫性疾病具有很强的分子缔合的JAK / STAT信号传导途径（[color=rgb(213, 68, 73) !important]181 - [color=rgb(213, 68, 73) !important]184）。患有大疱性天疱疮，疱疹状疱疹样皮炎和寻常型天疱疮等皮肤水疱的患者也可从JAKi（[color=rgb(213, 68, 73) !important]185 – [color=rgb(213, 68, 73) !important]187）中受益。已证明JAKi在临床前模型中可抑制自动抗体的产生（[color=rgb(213, 68, 73) !important]188）。此外，不同的研究强调了STAT1和STAT3在转运IL-**IL-21的信号中的关键作用，IL-**IL-21是生发中心形成的两个关键细胞因子。IL-**IL-21的缺乏会导致T卵泡辅助细胞（T FH）的水平大大降低，因此会损害生发中心的形成和IgG水平的抑制，因为T FH细胞为B细胞的ab产生提供了不可避免的帮助（[color=rgb(213, 68, 73) !important]189，[color=rgb(213, 68, 73) !important]190）。由于有了这些初步数据，JAKi可以显着改善自体抗体介导的大疱性皮肤病的患者生活质量，在这种情况下，高剂量的口服糖皮质类固醇目前是治疗的黄金标准，并且即使在新的治疗方法需求很高的情况下，的B细胞消耗的mAb利妥昔单抗已被最近批准（[color=rgb(213, 68, 73) !important]191，[color=rgb(213, 68, 73) !important]192）。可以从JAKi中受益的另一类皮肤疾病是湿疹。目前正在对患有慢性手湿疹的患者（[color=rgb(213, 68, 73) !important]表11）进行研究（一种泛JAKi药物Delgocitinib）（[color=rgb(213, 68, 73) !important]表11），并显示出一些有前途的结果（[color=rgb(213, 68, 73) !important]193）。在镍诱发的过敏性接触性皮炎中，有证据表明JAK / STAT途径参与了这一过程（[color=rgb(213, 68, 73) !important]194）。因此，用于接触性皮炎小鼠模型显示出与局部托法替尼（JAK1 / JAK3i）（治疗积极响应[color=rgb(213, 68, 73) !important]195，[color=rgb(213, 68, 73) !important]196），从而表明还人类局部JAKI的可能应用。在Behcet病中，一种自身免疫性疾病，发病机理尚未解决，实验研究表明Th17相关基因过表达，I型IFN诱导型基因过表达以及JAK / STAT通路的激活（[color=rgb(213, 68, 73) !important]197 – [color=rgb(213, 68, 73) !important]199）。这些最初的实验结果为将来在该疾病中尝试使用JAKi铺平了道路。最后，JAKi可以改善自身炎症性疾病。滑膜炎，痤疮，脓疱病，骨肥厚和骨炎（SAPHO）的患者已通过甲氨蝶呤和口服托法替尼联合治疗成功（[color=rgb(213, 68, 73) !important]200）。同样，临床试验NCT01724580和NCT02974595证明了Baricitinib在少数受CANDLE（慢性非典型嗜中性皮肤病合并脂肪营养不良和体温升高）和SAVI（与IFN基因相关的血管新生婴儿的刺激物）影响的患者中的疗效（[color=rgb(213, 68, 73) !important]201，[color=rgb(213, 68, 73) !important]202）。
表11
表11。JAKi在慢性手湿疹中的临床试验。澈，根据慢性手部湿疹到ClinicalTrials.gov的。
结束语
JAKi在皮肤病学中的引入将彻底改变各种炎症性皮肤病的治疗结果。越来越多的证据表明，JAK / STAT信号传导途径是众多皮肤疾病中的关键途径。但是，我们面临着几个障碍。首先，选择性JAKi的开发比最初想像的要难。第一代JAKi（如托法替尼和Baricitinib）被认为具有高度选择性，靶向多个单一JAK。这在功效上不一定是不利的，但是当然可能承担更高的毒性风险（[color=rgb(213, 68, 73) !important]17）。例如，对JAK2的显着抑制导致贫血。使用第一代JAKi（[color=rgb(213, 68, 73) !important]203 – [color=rgb(213, 68, 73) !important]205）。一个例子是通过托法替尼在胆固醇水平的增加（[color=rgb(213, 68, 73) !important]144，[color=rgb(213, 68, 73) !important]206 - [color=rgb(213, 68, 73) !important]208），这可能是由炎症（的还原引起的矛盾作用[color=rgb(213, 68, 73) !important]209）。最近开发的JAKI似乎有改善的选择性（[color=rgb(213, 68, 73) !important]25，[color=rgb(213, 68, 73) !important]27，[color=rgb(213, 68, 73) !important]210）。通过局部途径治疗皮肤疾病的另一个警告是要产生可让小分子（如JAKi）渗透皮肤的配方。在这里，纳米载体之类的改进可能会有所帮助（[color=rgb(213, 68, 73) !important]211 – [color=rgb(213, 68, 73) !important]213）。我们仍然对某些皮肤疾病（如白癜风，AA，AD，LPP，LSA等）有很高的治疗需求。使用局部或全身糖皮质激素时，JAKi作为局部制剂或全身性药物可能会有显着改善，而不会出现通常观察到的副作用。然而，在大多数上述皮肤疾病中，我们迫切需要更多的证据和更大的双盲安慰剂对照研究来证实JAKi的有效性和安全性。迄今为止报道的JAKi的安全性似乎是可以接受的，至少在用作单一疗法时。一个重要的问题可能是在皮肤科日常工作中引入JAKi，这是将它们与公认的Mab应用程序进行比较。即使直接将JAKi与生物制剂进行比较的研究在皮肤病学适应症方面仍然广泛缺失，可以想象JAKi的抗炎特性很深。尽管如此，这些新化合物的安全性与单克隆抗体的安全性相比似乎并没有很大的不同（[color=rgb(213, 68, 73) !important]214 – [color=rgb(213, 68, 73) !important]216）。来自此处讨论的研究的经验表明，严重的不良事件很少见。常见的不良事件，例如上呼吸道感染或常见的不适，例如头痛或腹泻，可能很常见，但易于控制（[color=rgb(213, 68, 73) !important]217 – [color=rgb(213, 68, 73) !important]219）（[color=rgb(213, 68, 73) !important]表1；[color=rgb(213, 68, 73) !important]补充表1-3）。与接受生物制剂治疗的患者相比，接受JAKi治疗的患者中带状疱疹感染的再激活似乎更为频繁，因此应讨论在治疗开始前的疫苗接种（[color=rgb(213, 68, 73) !important]220 – [color=rgb(213, 68, 73) !important]223）。血常规的变化似乎是可逆的，停药（后归[color=rgb(213, 68, 73) !important]224，[color=rgb(213, 68, 73) !important]225）（[color=rgb(213, 68, 73) !important]表1）。已发表的有关不同JAKi的研究表明，细菌和病毒感染的风险增加（[color=rgb(213, 68, 73) !important]226 – [color=rgb(213, 68, 73) !important]230）。从经济学的角度来看，与单克隆抗体相比，JAKi的生产成本较低，可能有利于其在皮肤病学中的应用（[color=rgb(213, 68, 73) !important]231）。但是，全身性JAKi同时抑制多种细胞因子可能会带来严重感染期间致命后果的风险，并且从长远来看也可能会导致癌症的发展（[color=rgb(213, 68, 73) !important]232）。而且，JAKi的剂量和半衰期是重要的问题。降低JAK / STAT激活的阈值，而不是永久性阻止该途径至关重要。值得注意的是，将来必须解决且目前未知的另一个主要问题是这些药物对长期治疗的影响。非皮肤病学研究的第一批数据将很快提供，但需要获得皮肤病学适应症批准后更长观察期的数据（[color=rgb(213, 68, 73) !important]233 – [color=rgb(213, 68, 73) !important]236）。这对于计算传染病和肿瘤病的风险非常重要（[color=rgb(213, 68, 73) !important]237）。总之，JAK抑制药物正在作为治疗各种疾病的新方法而有效。到目前为止，该结果引起了皮肤科医生的热情；尽管如此，进一步的研究将决定这种新型免疫调节剂的实际疗效和安全性。
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发表于 2020-8-15 11:13:03
